Korrelation von Polymorphismen von Lipoprotein Lipase (LpL) und Apolipoprotein E (Apo E) mit dem Lipidprofil von Kindern mit akuter lymphoblastischer Eukämie während einer Therapie mit L-Asparaginase.

Einführung

Malignome im Kindesalter sind nach Verletzungen weltweit die zweithäufigste Todesursache. Epidemiologischen Daten zufolge treten jedes Jahr 300.000 neue Fälle von Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen unter 19 Jahren auf1, von denen 160.000 Kinder unter 15 Jahren betreffen. Hämatologische Malignome stellen die häufigste neoplastische Erkrankung in der Kinderpopulation dar, wobei akute Leukämie mit einem Prozentsatz von 32,8 % den ersten Platz einnimmt, gefolgt von Tumoren des zentralen Nervensystems mit einem Prozentsatz von 21 % auf dem zweiten Platz und Lymphomen mit einem Prozentsatz von 12 % auf dem dritten Platz.

Definition - Pathophysiologie

Leukämie (L) ist definiert als eine Gruppe von Störungen, die durch eine unkontrollierte Proliferation von weißen Blutkörperchen gekennzeichnet ist, aufgrund der primären Abweichung des Knochenmarks vom Normalzustand und seiner Infiltration durch unreife undifferenzierte Stammzellen. Definitionsgemäß sind mehr als 20 % des Knochenmarks von Stammzellen infiltriert. Der genaue pathogenetische Mechanismus der Leukämie ist noch nicht geklärt, scheint jedoch das Ergebnis einer genetischen Mutation und Schädigung der multipotenten hämatopoetischen Stammzellen während eines ihrer ausgeprägten Differenzierungsstadien zu sein. Diese Tatsache führt zu einer klonalen Expansion und Hemmung der Differenzierung. Der Immunphänotyp der Leukämiezelle spiegelt den Grad der Differenzierung wider, der durch den neoplastischen Klon erreicht wird. Die Leukämiezellen teilen sich langsamer und benötigen im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Zellen mehr Zeit zur DNA-Synthese, was zu Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie führt. Zum Zeitpunkt der Diagnose könnten die leukämischen Zellen nicht nur die normalen Zellen des Knochenmarks ersetzt haben, sondern sich auch in extramedulläre Bereiche ausgebreitet haben.

Die verschiedenen Leukämiearten sind ausgesprochen heterogen und werden je nach Herkunft der Zellen in lymphoblastische und nicht-lymphoblastische Leukämien unterschieden. Jede der oben genannten Untergruppen kann in ihrer Form der akuten Leukämie (AL) oder der chronischen Leukämie (CL) angetroffen werden. In der akuten Form dominieren die unreifen Zellen des blutbildenden Gewebes und das Fortschreiten der Erkrankung führt ohne Behandlung schnell zum Tod. Bei den chronischen Formen dominieren die reifen Zellen das Gewebe und die Entwicklung der Krankheit dauert im Allgemeinen länger. Bei Kindern tritt Leukämie vor allem in ihrer akuten Form auf (97 %) und in der Mehrzahl der Fälle als akute lymphoblastische Leukämie (ALL, 80 %). Akute nicht-lymphoblastische Leukämie – ANLL tritt seltener auf (17 %) und umfasst akute myeloische Leukämie – AML (15 %) und einige andere seltene Formen (2 %), während die restlichen 3 % chronischer Leukämie entsprechen. AL tritt häufiger im Alter zwischen 2 und 6 Jahren auf, wobei die Inzidenz bei Jungen höher ist als bei Mädchen (1:1,3). 2,5 % - 5 % der ALL bei Kindern und 6 % - 14 % der AML bei Kindern treten bei Säuglingen unter 1 Jahr auf. Der charakteristische Typ der ALL ist die B-Zell-ALL, die zudem bei Kindern am häufigsten vorkommt (85 %) im Vergleich zur T-Zell-ALL (15 %), die unter anderem mit Raumforderungen in den Lymphknoten des Mediastinums einhergeht .

Epidemiologie

In den Vereinigten Staaten von Amerika (USA) und den meisten Ländern Westeuropas beträgt die Häufigkeit von Leukämie bei Kindern jährlich 3,5 bis 4,0 Fälle pro 100.000 Einwohner im Kindesalter und sie wird als 20. Todesursache unter bösartigen Erkrankungen aller Altersgruppen eingestuft. Aus großangelegten Kohortenstudien geht hervor, dass die Inzidenz von Krebs bei Kindern in Industrieländern jedes Jahr um 1 % zunimmt. Die Prävalenz der ALL bei Kindern wurde erstmals in den 1930er Jahren im Vereinigten Königreich (UK) und den USA nachgewiesen. In den USA trat ALL zuerst bei Kindern europäischer Abstammung und später in den 1960er Jahren bei Kindern afrikanischer Abstammung auf. Die Häufigkeit der ALL ist in Entwicklungs- und unterentwickelten Ländern geringer, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Industrialisierung und Leukämogenese hindeutet.

Asparaginase (ASP)

Die heute zur Behandlung von ALL eingesetzten Chemotherapie-Kombinationsbehandlungen haben den Langzeitverlauf der Krankheit mit einer Gesamtüberlebensrate von über 80 % nach fünf Jahren signifikant verbessert, während das entsprechende Verhältnis in den 1960er Jahren unter 30 % lag. Einer der Hauptgründe, der zu dieser Entwicklung beigetragen hat, ist die intensive, ausgedehnte und höher dosierte Verabreichung von Asparaginase. L-Asparaginase (L-ASP) ist ein grundlegender Bestandteil während der Aufsättigungsdosis im Hinblick auf das Erreichen einer Remission der Krankheit und ebenso während der Erhaltungsdosis mit der Absicht, diese Remission sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die an ALL leiden, herbeizuführen. Die zytotoxische Wirkung der exogenen Verabreichung von Asparaginase wird durch die Erschöpfung der Asparaginreserven im Blut verursacht. Asparaginase wirkt als Katalysator für die Hydrolyse von Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak. Asparagin ist lebenswichtig für die Protein- und Zellsynthese und damit für deren Überleben. Die normalen Zellen des menschlichen Körpers haben die Fähigkeit, mit Hilfe des Enzyms Asparaginsynthetase Asparagin aus Asparaginsäure zu produzieren. Den neoplastischen Zellen fehlt das Enzym jedoch entweder vollständig oder sie enthalten winzige Mengen davon, was dazu führt, dass sie nicht in der Lage sind, Asparagin de novo zu synthetisieren. Das Überleben dieser Zellen und ihre Fähigkeit, Proteine ​​zu synthetisieren, hängt vollständig von der Aufnahme von Asparagin aus dem Blut ab. So führt die Verabreichung von Asparaginase zur Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, was wiederum zur Apoptose dieser Zellen führt. Die niedrigen Asparaginspiegel beeinträchtigen nur die Überlebensfähigkeit der Krebszellen und lassen die gesunden Zellen ungestört.

Die Fähigkeit von L-ASP, die Proliferation von Leukämiezellen zu unterdrücken, wurde erstmals in den 1970er Jahren in klinischen Studien beobachtet und ist seitdem der Eckpfeiler der Behandlung von ALL im Kindesalter geblieben. Die natürlichen Formen des Enzyms, die von den Bakterien Erwinia chrysanthemi und Escherichia coli (E. Coli) produziert werden, werden zur Behandlung verwendet, ähnlich wie das Produkt von L-ASP, das aus der Konjugation von E. Coli entsteht. mit Polyethylenglykol (Pegylierte Asparaginase, PEG-ASP) mit einer verlängerten Halbwertszeit von 5,5 Tagen anstelle der Halbwertszeit von 26 Stunden der natürlichen Formen. Chemotherapieprotokolle für ALL empfehlen eine Dosierung von 1.000 – 2.500 IE/m2 PEG-ASP und 5.000 – 12.000 IE/m2 der natürlichen Form.

Nebenwirkungen von Asparaginase

Trotz der überragenden Bedeutung von L-ASP bei der chemotherapeutischen Behandlung von Leukämie ist es für eine Fülle von toxischen Nebenwirkungen verantwortlich, die manchmal sogar die Beendigung seiner Verabreichung erfordern. Studien haben gezeigt, dass das Unterlassen der Verabreichung von Dosen aufgrund des Auftretens toxischer Nebenwirkungen bei früheren Verabreichungen mit schlechten Prognosen bei Kindern mit ALL verbunden ist. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Studien zeigen, dass ihre Häufigkeit bis zu 75 % beträgt. Das verwendete ASP ist ein großes Molekül bakteriellen Ursprungs (hauptsächlich E. Coli) und kann daher eine Immunantwort induzieren, die nach wiederholter Exposition und vor allem nach einer Verzögerung der Arzneimittelgabe intensiver wird. Abgesehen von den klinischen Überempfindlichkeitsreaktionen, die eine sofortige Reaktion des behandelnden medizinischen Personals signalisieren, gibt es auch subklinische Reaktionen, die zu einer für ein schnelles Handeln schwer zu erkennenden Abnahme der Wirksamkeit des Arzneimittels führen können. Pankreatitis wird mit einer Rate von bis zu 18 % der Patienten mit ALL während der Behandlung mit ASP berichtet. Der pathogene Mechanismus ist noch nicht bekannt, aber es scheint, dass der Fehler in der Abnahme der Proteinsynthese von Organen mit signifikantem Proteinumsatz, wie der Bauchspeicheldrüse, liegt. Darüber hinaus wird angenommen, dass dieser Mechanismus auch für die während der Behandlung mit Asparaginase festgestellte Hepatotoxizität verantwortlich ist. Zusätzlich ist die ASP-induzierte Abnahme der Proteinsynthese an den Prozessen der Gerinnung und Fibrinolyse beteiligt, was wiederum zu thrombotischen Episoden des Zentralnervensystems und tiefer Venenthrombose der Extremitäten führt. Andere Nebenwirkungen sind Hyperglykämie als Folge einer verringerten Insulinproduktion und Myelosuppression, hauptsächlich aufgrund der Verstärkung der supprimierenden Wirkung der anderen Chemotherapeutika. Darüber hinaus gab es Berichte über Fälle von Enzephalopathie während der Therapie mit ASP, die mit den erhöhten Ammoniakspiegeln zusammenhängen könnten, die aus dem Abbau von ASP resultieren.

Ein kritisches unerwünschtes Ereignis von ASP, das zu zusätzlichen Komplikationen führen könnte, wenn es nicht sofort erkannt wird, ist eine Störung im Stoffwechsel von Lipiden. Insbesondere scheint es, dass die Aktivierung des endogenen Wegs, der Triglyceride durch hepatische Synthese produziert, zu Hypertriglyceridämie führt. Einige Studien weisen darauf hin, dass die Rate hoher Triglyceridwerte 8 – 14 Tage nach Verabreichung des Arzneimittels 67 % beträgt. Die Leber ist in der Lage, VLDL (Lipoproteine ​​mit sehr niedriger Dichte) zu synthetisieren, die reich an Triglyceriden sind. Unter Ausnutzung der Wirkung des Enzyms Lipoprotein Lipase (LpL), das sich auf dem vaskulären Endothel befindet, lösen sich die Triglyceride von den VLDL, wodurch sich letztere in IDL (Intermediate Density Lipoproteins) und anschließend in LDL (Low Density Lipoproteins) umwandeln. Die Triglyceride werden später aus dem Blutkreislauf extrahiert und im Fettgewebe gespeichert, während sich die LDL-Partikel mit Geweberezeptoren oder Makrophagenrezeptoren verbinden. Die Endprodukte des Abbaus (aus der peripheren Hydrolyse von Triglyceriden mit Hilfe von LpL) von Chylomikronen, VLDL, die Reste von Lipoproteinen, werden schließlich von hepatischen Rezeptoren entfernt. Apolipoprotein E (apo-E) spielt bei diesem Vorgang eine wichtige Rolle, es bindet diese Reste in Gegenwart von LpL und hepatischer Lipase.

Lipoproteinlipase (LpL)

Das LpL-Gen befindet sich auf dem Chromosom 8p22 und besteht aus 10 Exons. Es wurden ungefähr 100 Mutationen registriert, von denen 3 die häufigsten sind, von denen 2 mit einer reduzierten Funktionalität von LpL und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Die als Polymorphismus N291S bekannte Mutation ist bei 2-5 % der Allgemeinbevölkerung vorhanden und ihre Existenz ist mit einer verringerten Funktionalität von LpL und einem Ungleichgewicht im VLDL-Metabolismus verbunden [Anstieg von Triglyceriden, Abfall von HDL (High Density Lipoproteins)]. Außerdem scheint die Wirkung dieser Mutation durch die Koexistenz anderer genetischer Faktoren (familiäre Hypercholesterinämie, Apolipoprotein E2/E2) verstärkt zu werden. Die zweite Mutation, bekannt als Polymorphismus D9N, steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Atherosklerose, selbst wenn die Mutation eine leichte Abnahme der Funktionalität von LpL verursacht. In letzter Zeit wurde beobachtet, dass die Kombination kleiner Nukleotidpolymorphismen (SNP) auf den Genen von Apo E und LpL eine Hochrisikogruppe für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt. Schließlich ist die dritte Mutation, die bei 20 % der Allgemeinbevölkerung vorkommt, der Polymorphismus S447X, mit leicht erhöhten HDL-Spiegeln und niedrigen Triglyceridspiegeln verbunden und hat somit einen positiven Einfluss auf das Lipidprofil.

Über die Dauer der Behandlung mit ASP wird eine verringerte LpL-Funktionalität festgestellt, die wahrscheinlich durch die insgesamt verringerte Proteinsynthese aus der Leber verursacht wird, wie aus den verringerten Konzentrationen anderer Proteine ​​wie Albumin und Fibrinogen ersichtlich ist. Studien haben insbesondere gezeigt, dass die Unterdrückung der Wirkung von LpL mit einer Erhöhung des Verhältnisses von ApoCIII/ApoCII verbunden ist, wobei ApoCII ein essentieller Cofaktor von LpL ist und die Hydrolyse von Triglyceriden fördert und ApoCIII als Inhibitor von LpL wirkt während es gleichzeitig in der Lage zu sein scheint, die Triglyceridspiegel im Serum unabhängig von LpL zu regulieren. Daher entsteht ein Problem bei der Triglyceridreinigung aus dem Plasma, wenn ihre Spiegel ansteigen. Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus für die hohen Triglyceridspiegel während der Behandlung mit Asparaginase ist die Erhöhung der VLDL-Synthese, die sich auch in der hohen Konzentration von Apolipoprotein ApoB100, einem Bestandteil von VLDL, widerspiegelt.

Apolipoprotein E (Apo E)

Das Gen von Apo E befindet sich auf Chromosom 19 und besteht aus 4 Exons. Apolipoprotein E (Apo E) ist eine der Strukturkomponenten, die in Lipoproteinen enthalten sind, die reich an Triglyceriden sind, und es spielt eine wichtige Rolle bei der hepatischen Proteinaufnahme. Apolipoprotein E (Apo E) hat 3 Allele ε2, ε3, ε4 [APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) und APOE-ε4 (arg112, arg158)]. ε3 ist das häufigste in der Allgemeinbevölkerung und enthält Cystein an Position 112 und Arginin an Position 158. ε4 unterscheidet sich von ε3 an Position 112, wo stattdessen Arginin durch Cystein ersetzt wird55. Das Isomorph ε2 hat eine schwächere Verbindung mit den Lipoproteinrezeptoren der Leber, was zur Akkumulation von Überresten von Chylomikronen und VLDLs führt.

ApoE4 bindet in vitro an die Lipoproteinrezeptoren in der Leber mit der gleichen Affinität wie ApoE3, jedoch ist die Wirkung von ApoE4 bei der Reinigung von triglyceridreichen Lipoproteinen in vivo noch nicht definiert. Das ε2-Allel wird mit höheren Triglyceridspiegeln nach dem Fasten in Verbindung gebracht, während das ε4-Allel mit Hypercholesterinämie und hohem LDL-Cholesterin in Verbindung gebracht wird. Die Personen mit dem Genotyp E3/E4 zeigen eine langsamere Reinigung von triglyceridreichen Lipoproteinen im Vergleich zu Personen mit dem Genotyp E3/E3. Das ε4-Allel scheint mit einem beeinträchtigten Triglyceridstoffwechsel assoziiert zu sein. Die Individuen mit dem ε2-Allel haben niedrigere Cholesterinspiegel im Vergleich zu den Individuen mit den ε3- und ε4-Allelen. Studien weisen ferner darauf hin, dass Personen mit Genotyp E2/E4 im Vergleich zu Personen mit Genotyp E3/E3 nach dem Fasten höhere Triglyceridspiegel aufweisen.

Veränderungen im ApoE-Gen führen zu Veränderungen in den Aminosäuren des kodierten Proteins, was zu einer veränderten Struktur des normalen Proteins führt. Letzteres führt zu einer langsameren Reinigung von triglyceridreichen Lipoproteinen. In einer Studie wurde festgestellt, dass der Phänotyp E4/E3 bei Patienten mit Hypertriglyzeridämie häufiger auftritt als bei Patienten mit normalen Triglyceridspiegeln. Außerdem wurde kein signifikanter statistischer Unterschied zwischen den Triglyceridspiegeln und den Phänotypen von ApoE nach der Behandlung mit Asparaginase beobachtet.

Asparaginase- und Lipidprofil

Hinsichtlich der Wirkung von Asparaginase auf den Cholesterinspiegel lassen die Studien keine verlässlichen Schlussfolgerungen zu, da einige Studien einen Anstieg bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten nach der Verabreichung des Arzneimittels feststellten, andere einen signifikanten Anstieg anzeigten, während andere noch auftraten ein kleiner, aber nicht signifikanter Rückgang. In Bezug auf die HDL-Werte haben Studien festgestellt, dass sie bei Kindern, die an bösartigen Erkrankungen leiden, insbesondere hämatologischer Art, niedriger sind. In einer anderen Studie, die sich auf Kinder mit ALL konzentrierte, stiegen während und nach der Behandlung mit ASP die HDL-Spiegel bei gleichzeitigem Abfall des Apo-A1-Spiegels. HDL spielt eine entscheidende Rolle im Prozess des Rücktransfers von Cholesterin aus dem peripheren Gewebe in die Leber, ein Mechanismus, der HDL die Eigenschaften eines gerinnungshemmenden Mittels verleiht. Zusammen mit den oben genannten Eigenschaften haben andere Teile von HDL antioxidative, entzündungshemmende, antiapoptotische und gerinnungshemmende Eigenschaften, die zum Schutz vor Atherogenese beitragen. Lipoprotein Apo-A1 umfasst das Hauptstrukturprotein für HDL. Es ist offensichtlich, dass Asparaginase als inhibitorischer Faktor der Proteinsynthese möglicherweise das Verhältnis von Lipiden/Proteinen zugunsten des ersten auf die Moleküle von HDL modifizieren könnte. Niedrige HDL- und Apo-A1-Spiegel wurden sogar bei krankheitsfreien Überlebenden von ALL nach Beendigung der Behandlung festgestellt. Diese Beobachtung ist von besonderer Bedeutung, wenn man an die Gefahr von Atheromatose und Koronarerkrankungen aufgrund niedriger HDL-Spiegel denkt.

Hypertriglyzeridämie kann zum alleinigen Beitrag zur Entwicklung einer akuten Pankreatitis werden. Wenn die Triglyceridspiegel über 900 mg/dl ansteigen, bilden sie Chylomikronen, Moleküle, die groß genug sind, um die Pankreaskapillaren zu verstopfen, was zu Ischämie und Freisetzung von Pankreaslipase führt. Letzteres verstärkt die Lipolyse mit einer Zunahme freier Fettsäuren, was wiederum die Freisetzung von freien Radikalen und entzündungsfördernden Derivaten ermöglicht, die letztendlich Entzündungen und Nekrosen verursachen. Wie oben gesehen, ist Asparaginase in der Lage, an der Pathogenese von Pankreatitis auf zwei Wegen teilzunehmen, einem unabhängigen und einem von Triglyceriden abhängigen. Hypertriglyzeridämie könnte auch bei Patienten, die an ALL erkrankt sind und die mit ASP behandelt werden, eine Thromboseneigung begünstigen, da das Medikament einerseits, wie bereits erwähnt, mit Veränderungen des fibrinolytischen Systems verbunden ist, andererseits aber auch die Erhöhung von Triglyceride verursachen eine Hyperviskosität des Blutes, was das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöht. Anhand der in der Universalbibliographie dokumentierten Fälle wird deutlich, dass die Mehrzahl der Thrombosen das Zentralnervensystem (ZNS) betrifft, an zweiter Stelle stehen tiefe Venenthrombosen der oberen Extremitäten.

Schließlich ist es wichtig hinzuzufügen, dass die Verabreichung von ASP an Kinder mit hämatologischen Malignomen in mehreren Phasen der Behandlung zusammen mit Kortikosteroiden, entweder Prednison oder Dexamethason, verabreicht wird. Es ist leicht ersichtlich, dass Kortikosteroide die Nebenwirkungen wie Hyperlipidämie, Pankreatitis und Thrombose synergisieren und verstärken können. Darüber hinaus kann Asparaginase durch den hyperkoagulanten Zustand, den es erzeugt, zu einigen unerwünschten Ereignissen der Kortikosteroide beitragen, wie z. B. Osteonekrose. Da diese beiden Medikamente zentrale therapeutische Faktoren sind, ist eine sehr genaue und aufmerksame Überwachung des Zustands des Patienten und des Auftretens unerwünschter Ereignisse erforderlich, um gegebenenfalls eingreifen zu können.

Originalität

Sowohl die Universal- als auch die Nationalbibliographie, die sich auf die Wirkung von Asparaginase auf die Potenz von LpL und Apo E und auf die Werte der Lipide bei Kindern, die während einer Chemotherapie mit ASP an ALL erkrankt sind, beziehen, ist begrenzt, während es keinen bibliographischen Hinweis gibt, der die Genetik korreliert Hintergrund zu LpL und Apo E und die Beziehung des Lipidprofils. Die aktuelle Studie wird erstmals Genpolymorphismen von LpL und Apo E bei Kindern mit akuter ALL während der Behandlung mit ASP untersuchen.

Bedeutung

In dieser speziellen Studie werden sich die Forscher auf die Erforschung des Lipidprofils von Kindern mit ALL, auf die Wirkung von ASP auf das Lipidprofil dieser Patienten sowie auf die Korrelation zwischen den Polymorphismen von Lipoproteinlipase (LpL) und Apolipoprotein E (ApoE) konzentrieren die Lipidwerte für die Dauer des chemotherapeutischen Protokolls. Die zu prüfende Hypothese ist, ob die Erfassung der Genotypen der untersuchten Kinder mit ALL einen vorbeugenden Hinweis auf den Behandlungserfolg darstellen kann.

Auf diese Weise werden wichtige Rückschlüsse auf den wahrscheinlichen Beitrag von Genotypen von Kindern, denen L-ASP verabreicht wird, zum Labornachweis von Lipidstörungen während der Behandlung, der engeren Überwachung während der entsprechenden Behandlungsphasen und der rechtzeitigen therapeutischen Intervention in der Reihenfolge gezogen um Komplikationen vorzubeugen.

Methodik

Studientyp: Prospektive Fall-Kontroll-Studie Die charakterisierungsepidemiologische Studie entspricht voll und ganz dem Ziel unserer Studie, einer Untersuchung der Wirkung von ASP auf das Lipidprofil von Kindern und Jugendlichen mit ALL (Patientengruppe) sowie der Korrelation von die Polymorphismen von LpL und ApoE mit der Lipidspiegeldauer des chemotherapeutischen Protokolls. Die Existenz von zwei zusätzlichen Kindergruppen, die als Bevölkerungskontrolle dienen (Kinder und Jugendliche der gleichen Altersgruppe, die die Krankheit nicht manifestieren, und Teilnehmer ähnlichen Alters, die die Krankheit manifestiert haben und die Chemotherapie gemäß Protokoll für mindestens abgeschlossen haben 6 Monate vorher) spezialisiert unseren Studientyp auf eine Fall-Kontroll-Studie.

Studienort: Die Studie wird in der Abteilung für Kinder- und Jugendhämatologie – Onkologie der 2. Abteilung für Pädiatrie der Aristoteles-Universität Thessaloniki (AUTH) am Allgemeinen Universitätskrankenhaus AHEPA durchgeführt.

Beschreibung der aufgezeichneten Parameter

Während der Diagnose der Krankheit wird das Lipidprofil des Patienten bestimmt, indem folgende Parameter gemessen werden: Gesamtcholesterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein A1, Apolipoprotein B100, Lipoprotein α [Lp(α)], Glukose , Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), freies Thyroxin (FT4), Amylase, Lipase. Zusätzlich wird eine genetische Analyse auf Polymorphismen von LpL und Apo E durchgeführt. Ähnliche Messungen werden bei allen Teilnehmern aller Gruppen durchgeführt.

Die Teilnehmer der Gruppe A werden sofort dem Chemotherapieprotokoll ALLIC BFM 2009 unterzogen. Während der Aufsättigungsdosis werden diese Kinder an 33 aufeinanderfolgenden Tagen mit Prednisolon behandelt, und Asparaginase wird an den Tagen 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 hinzugefügt. Während der Erhaltungsphase werden die Kinder erneut einer Behandlung mit Kortikosteroiden unterzogen, Dexamethason und Asparaginase werden an den Tagen 8, 11, 16, 18 hinzugefügt. Die Lipididentität wird vor der Gabe von ASP an den Tagen 0 und 11 sowie nach der Gabe von ASP und vor der Gabe der nächsten Dosis mit der Aufsättigungsdosis, d. h. an den Tagen 15, 24, 33, überprüft. Ebenso wird die Lipididentität in der Erhaltungsphase überprüft, d. h. an den Tagen 8, 16, 21 sowie nach dem Ende jeder Phase des Chemotherapieprotokolls, in der kein ASP verabreicht wird.

Außerdem eine Untersuchung von LpL-Polymorphismen (die drei häufigsten Polymorphismen p.N291S, p.D9N, p.S447X) und von Apo-E-Polymorphismen [ε2(rs7412-T,rs429358-T), ε3(rs7412-C, rs429358- T) und ε4 (rs7412-C, rs429358-C)] werden durchgeführt, nachdem die DNA aus dem peripheren Blut isoliert und mit molekularen Techniken analysiert wurde.

Teilnehmer, die alle Einschlusskriterien für diese Studie erfüllen, werden untersucht und mit ASP behandelt (Patientengruppe) und mit den entsprechenden Teams aus gesunden Kindern und Kindern, die erkrankt sind und für mindestens 6 Monate keine Chemotherapie erhalten (Kontrollgruppe). ).