Farmacokinetische en PHarmacodynamische analyse en evaluatie van teriparatide (PTH 1-34) tussen geslachten (PHAB)

Teriparatide, voor het eerst goedgekeurd voor fractuurpreventie bij osteoporose in 2003, is een humaan recombinant preparaat van parathyroïdhormoon (PTH) 1-34. De goedgekeurde dosis is een subcutane (S/C) injectie van 20 µg die eenmaal daags wordt toegediend met behulp van een voorgevulde pen. Gepubliceerde farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) gegevens richten zich op toediening bij volwassen vrouwelijke pre-menopauzale vrouwen. Eli Lilly heeft hun oorspronkelijke 'First in Human'-gegevens niet gepubliceerd, daarom is er een gebrek aan beschikbare gegevens over mannen. Het patent op de Eli Lilly-formulering liep af in augustus 2019 en drie teriparatide biosimilars zijn op de Britse markt uitgebracht. Gedeon Richter en Thornton en Ross presenteerden gegevens van osteoporotische patiënten aan de MHRA om hun producten in licentie te geven als biosimilars. Teriparatide is ook onderzocht bij de behandeling van stressfracturen, maar er zijn geen gepubliceerde gegevens waarin de PK's en PD's van deze geneesmiddelen worden vergeleken in een populatie die gelijk is aan die van personen die een militaire training volgen (d.w.z. jonge gezonde mannen en vrouwen).

Bestaande gegevens ter ondersteuning van de gelijkwaardigheid van teriparatide tussen geslachten zijn beperkt. Citraat- en calciuminfusies zijn gebruikt om de impact van sekseverschillen op de PTH-dynamiek te karakteriseren bij twaalf vrouwen met een gemiddelde leeftijd ± SD van 26,4 ± 1,6 jaar en 12 mannen met een gemiddelde leeftijd van 26,6 ± 1,3 jaar. Ze rapporteerden geen sekseverschillen in serum-PTH-concentraties. Er is ook gemeld dat 2 weken intermitterende PTH-toediening bij muizen anabool was voor corticaal bot, waarbij een groter effect werd waargenomen bij mannelijke dan bij vrouwelijke dieren. Er zijn geen studies onderzocht tussen PK- of PD-verschillen tussen geslachten of de werkzaamheid van teriparatide-injectie bij mensen. Door dit te onderzoeken, zal de huidige studie helpen om ons begrip te vergroten van hoe teriparatide kan worden gebruikt bij mannen en vrouwen.

Een overzicht van een aantal onderzoeken ondersteunde het gebruik van PTH in de goedgekeurde indicaties en toonde de werkzaamheid van dit medicijn aan bij zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen. De wetenschappelijke basis die in dit overzicht wordt aangehaald, is voornamelijk afkomstig van postmenopauzale vrouwen in overeenstemming met de geregistreerde indicatie.

Deze studie vormt een aanvulling op de RETURN-studie waarin de werkzaamheid van teriparatide wordt onderzocht voor het versnellen van de genezing van stressfracturen bij rekruten van infanterie van het leger (EudraCT: 2018-002130-20). De studie is gebaseerd op het Infantry Training Centre (ITC), dat momenteel voornamelijk mannen opleidt, vandaar dat mannen de meerderheid van de RETURN-studiedeelnemers zullen vormen. Het openen van frontlinierollen voor vrouwen brengt een goed gedocumenteerd risico op musculoskeletaal letsel met zich mee vanwege de aard van infanterietraining (HQ Army, 2016). Als de resultaten van de RETURN-studie moeten worden geëxtrapoleerd naar vrouwen en het defensiebeleid voor stressfracturen moeten informeren, moeten de sekseverschillen in PK en PD worden vastgesteld in een populatie die overeenkomt met individuen in militaire training. Deze studie is vereist als de resultaten van RETURN moeten worden geëxtrapoleerd naar een vrouwelijke bevolking die een militaire training volgt.

Het Gedeon Richter-preparaat, 'Terossa', zal in dit onderzoek worden gebruikt, aangezien dit het preparaat is dat wordt gebruikt in het RETURN-onderzoek. Hiermee wordt gecontroleerd voor variatie tussen merken.

Nefrogeen cyclisch adenosinemonofosfaat is een meting van PTH 1-34-activiteit in de nier en kan daarom worden gebruikt om de vroege biologische effecten van PTH 1-34 bij mensen te schatten.

De onderzoeksvragen zijn;

1. Is er een verschil in het PK- of PD-profiel van teriparatide subcutane injectie tussen mannen en vrouwen?
2. Zijn de PK- en PD-metingen betrouwbaar en reproduceerbaar? Het cohort voor onderzoek bestaat uit jonge, gezonde (vrij van immuun-, cardiovasculaire of stofwisselingsziekten) mannen en vrouwen, militaire of fysiek getrainde burgers, vrij van ziekte, en gematcht aan een militaire bevolking in opleiding, gebaseerd op leeftijd, body mass index (BMI) en afwezigheid van medische aandoeningen die toegang tot het leger zouden belemmeren (Kan ik lid worden van het leger | Ontdek of u in aanmerking komt | British Army - British Army Jobs (mod.uk) [Betreden op 16/01/2021]).

De interventie bestaat uit een enkele dosis teriparatide toegediend op 2 gelegenheden.

Deelnemers worden gedurende 12 uur nauwlettend gevolgd, plus nog eens 12 uur urineverzameling gevolgd door een wash-outperiode van 24 uur.