Het onderzoek naar lumbale interbodyfusie versus multidisciplinaire revalidatie (LIFEHAB). (LIFEHAB)

Achtergrond: Lage rugpijn (LRP) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van invaliditeit. Chronische LRP (cLBP), ook wel aanhoudende lage-rugpijn genoemd, wordt gedefinieerd als lage-rugpijn die minimaal twaalf weken aanhoudt, met een lifetime-prevalentie van ongeveer 23%. Het vertegenwoordigt omvangrijke individuele, maatschappelijke en financiële lasten.

De etiologie van cLBP is multifactorieel en heeft een complexe pathogenese, en slechts een klein deel van de patiënten met invaliderende cLBP heeft een goed begrepen pathofysiologische oorzaak. De afgelopen decennia is het biopsychosociale model van lage rugpijn de standaardbenadering geweest. Dienovereenkomstig bevelen de huidige klinische richtlijnen behandelingen aan zoals advies om actief te blijven, lichaamsbeweging, geruststellings- en coping-strategieën, pijnstillende medicijnen en het vermijden van bedrust. De bestaande behandelingen hebben echter slechts kleine tot matige effecten en 85-90% van de patiënten krijgt geen patho-anatomische diagnose (National Institute for Health and Care Excellence (NICE)).

Er zijn veel pathofysiologische hypothesen voor cLRP voorgesteld (bijv. Ringvormige scheur, hernia, verlies van schijfhoogte, degeneratie van facetgewrichten en Modische veranderingen). Er wordt bijvoorbeeld verondersteld dat cLBP met Modische veranderingen wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie. Een Deens onderzoek rapporteerde dat behandeling met antibiotica superieur was aan placebo bij geselecteerde cLRP-patiënten met focale veranderingen in het wervelbeenmerg (Modische veranderingen beoordeeld door MRI van de lumbale wervelkolom). Het Noorse AIM-onderzoek (Antibiotic In Modic Changes) ondersteunde deze bevinding echter niet. Niettemin wordt degeneratie van de tussenwervelschijven (IVD) algemeen aanvaard als een relevante oorzaak van cLRP, vooral onder chirurgen die de aandoening behandelen. Een experimentele studie van gekweekte menselijke nucleus pulposus-cellen toonde aan dat een zure pH een toename veroorzaakte van verschillende pro-inflammatoire, neurotrofe en pijngerelateerde factoren. Deze opregulering van ontstekingsstoffen kan op zijn beurt de ingroei van zenuwvezels in degeneratieve IVD's veroorzaken, wat mogelijk verklaart hoe schijven pijnlijk kunnen worden. Daarom zou een mogelijke aanpak voor het diagnosticeren van pijnlijke IVD's het meten van de IVD-pH-niveaus kunnen zijn door middel van MRI-spectroscopie (MRS). De lokale ontsteking bij degeneratieve IVD is gecorreleerd met een systemische ontstekingsreactie die kan worden gemeten in serummonsters en gerelateerd is aan symptomen. Recente ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek en biomarkers in het veld kunnen de selectie van patiënten verbeteren en een behandeling op maat ondersteunen.

Een paar gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben lumbale wervelkolomfusie vergeleken met een niet-operatieve behandeling, waarbij vergelijkbare verbeteringen in pijn en invaliditeit voor beide behandelingsalternatieven werden gevonden. Dit heeft geleid tot richtlijnen die een niet-operatieve behandeling aanbevelen.

De onderzoekers in het huidige project streven ernaar de behandeling te verbeteren, verfijnde diagnostische beoordelingen te ontwikkelen en potentiële biomarkers te onderzoeken in een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), waarbij niveau één bewijsmateriaal aan het onderwerp wordt toegevoegd.

Het algemene concept is om te beoordelen of er een verschil is in behandeleffect tussen moderne lumbale interbody fusie (LIF) en multidisciplinaire revalidatie (MRE) voor patiënten met cLRP. De onderzoekers streven ernaar:

• Evalueer het effect van LIF versus MRE bij een jaar follow-up (FU).
• Evalueer de effectiviteit van de behandeling bij tweejarige FU in het cohort van patiënten die overstappen van de ene behandelingsarm naar de andere bij éénjarige FU. (De primaire en secundaire uitkomstmaten zijn dezelfde als die vermeld in secties 1 tot en met 12 van het gedeelte 'Resultaatmetingen'.
• Evalueer het effect van LIF versus MRE na één jaar FU op fysieke activiteit, slaapstoornissen en circadiaans ritme.
• Evalueer of baseline MRS-biomarkers geassocieerd zijn met behandelingsrespons na LIF na één jaar FU.
• Evalueer of baseline MRS-biomarkers geassocieerd zijn met behandelingsrespons na MRE na één jaar FU.
• Evalueer of MRS-biomarkers geassocieerd zijn met moleculaire biomarkers in bloedmonsters die op drie tijdstippen zijn verzameld.
• Evalueer of moleculaire biomarkers patiënten kunnen identificeren met verbetering na LIF na één jaar FU.
• Evalueer of moleculaire biomarkers patiënten kunnen identificeren met verbetering na MRE na één jaar FU.
• Evalueer, indien mogelijk, de correlatie tussen MRS-biomarkers en perioperatieve pH-meting van de IVD.
• Evalueer de kosteneffectiviteit van LIF versus MRE vanaf de basislijn tot een jaar FU. De wervelkolomchirurgen zullen de deelnemers screenen op geschiktheid voor het onderzoek aan de hand van vooraf bepaalde in- en exclusiecriteria en ervoor zorgen dat de noodzakelijke beeldvormende onderzoeken (MRI en röntgenfoto) volgens protocol zijn uitgevoerd .

Patiënten worden uitgenodigd voor deelname aan het onderzoek als aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria is voldaan. Patiënten die mogelijk relevante onderzoekskandidaten zijn, krijgen een nieuwe afspraak met een andere chirurg die bij het project betrokken is, zodat elke potentiële deelnemer een individuele beoordeling krijgt van twee verschillende chirurgen. Hierdoor is een grondige evaluatie en voldoende bedenktijd voor de patiënt verzekerd. Om onnodige druk om aan het onderzoek deel te nemen te voorkomen, zal een van de behandelende chirurgen die de patiënt op de polikliniek hebben beoordeeld, informatie over het project verstrekken, en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal worden gedaan door een onafhankelijke derde partij, bijvoorbeeld een onderzoeksverpleegkundige. , een vertegenwoordiger van de revalidatie of een andere chirurg die bij het project betrokken is. Om uitgebreide en onbevooroordeelde informatie over beide proefarmen te garanderen, zullen vertegenwoordigers van de MRE-tak ook een persoonlijke of elektronische ontmoeting hebben met potentiële proefdeelnemers voordat ze worden opgenomen. Er zal algemene toestemming worden verkregen, evenals specifieke toestemming voor de neurowetenschappelijke biobank. Voor deelname aan het onderzoek is toestemming aan de neurowetenschappelijke biobank echter niet verplicht. De deelnemer ontvangt kopieën van de brief met informatie over het onderzoek en de ondertekende geïnformeerde toestemming(en).

Patiënten die in aanmerking komen, worden toegewezen in een verhouding van 1:1 tussen LIF en MRE, met behulp van een computerrandomisatieprocedure, gestratificeerd per centrum. Details over de blokgrootte en de toewijzingsvolgorde worden verstrekt in een afzonderlijk document dat niet beschikbaar is voor degenen die patiënten inschrijven of een behandeling toewijzen. Na de screening worden de in aanmerking komende deelnemers op continue wijze gerandomiseerd. De start van de behandeling zal binnen drie maanden na randomisatie plaatsvinden voor beide behandelingsgroepen.

De basisgegevensverzameling omvat sociaal-demografische variabelen (leeftijd, geslacht, BMI, etniciteit, opleidingsniveau, werkstatus), evenals informatie over fysieke werkbelasting, vrijetijdsactiviteiten, rookgewoonten en emotionele problemen (beoordeeld met Hopkins Symptom Checklist-25 [HSCL- 25]), angstvermijdingsovertuigingen (FABQ), Örebro Musculoskeletal Pain Screening Questionnaire (korte vorm) en cLRP-geschiedenis (inclusief duur en eerdere behandelingen zoals wervelkolomchirurgie, fysiotherapie en chiropractische therapie). Bij aanvang zullen we alle deelnemers vragen om hun kleinste waardevolle vermindering van pijn en invaliditeit te rapporteren (in procenten, niet gespecificeerd voor het meetinstrument), in welke behandelingsgroep ze hopen te worden gerandomiseerd, en hoe goed ze verwachten dat ze over een jaar zullen zijn. FU (Likert-schaal (1-7)). Verder zullen we alle onderzoekers bij aanvang vragen om te rapporteren welke behandelingstoewijzing zij denken dat het beste zou zijn voor de individuele deelnemer als zij niet aan een onderzoek zouden deelnemen, en om te beoordelen (Likert-schaal (1-7)) hoe goed zij verwachten dat de deelnemer zal zijn. bij eenjarige FU gezien de randomisatie.

De ziekmelding bij aanvang en de daaropvolgende ziekmelding bij elk FU-consult omvat documentatie van volledig werkverzuim en deeltijdverzuim.

Toekomstige deelnemers moeten radiologische onderzoeken ondergaan voordat ze aan de studie worden toegevoegd, inclusief MRI en gewone röntgenfoto's voor het meten van de parameters van de bekkenwervelkolom. De MRI en röntgenfoto’s moeten binnen zes maanden vóór aanvang van de behandeling zijn gemaakt.

Hematologische parameters (leukocyten, trombocyten, hemoglobine (Hb)), sedimentatiesnelheid, CRP, elektrolyten (Na en K) en metingen van de nier- (creatinine) en leverfunctie (ALAT) zullen bij aanvang worden beoordeeld en geregistreerd als ze worden toegewezen aan LIF-interventie . De functionele comorbiditeitsindex zal bij de screening worden gerapporteerd en zal dienen als screeningsinstrument voor andere relevante ziekten, samen met lichamelijk onderzoek bij aanvang.

Het onderzoek zal worden gevolgd door de Clinical Trial Unit van het Universitair Ziekenhuis van Oslo volgens de standaard van NorCRIN en Good Clinical Practice. Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen worden bij alle onderzoeks-FU's geregistreerd. Het onderzoek zal zich richten op het monitoren van specifieke bijwerkingen bij personen die zijn toegewezen aan de LIF-interventie. Deze evenementen omvatten het volgende:

• Diepe en oppervlakkige wondinfectie en scheuren van de operatiewond
• Er zijn hardwarematige mechanische complicaties aangetoond met het loskomen van pedikelschroeven en interbody-implantaten vóór botfusie van het aangedane lumbale niveau.
• Onjuiste hardwareplaatsing
• Een operatie op het verkeerde niveau
• Durale tranen die leiden tot hoofdpijn aan de wervelkolom en mogelijk een pseudo-meningokèle
• Zenuwwortelbeschadiging, mogelijk leidend tot chronische neuropathische pijn, verlamming en disfunctie van de aangetaste spieren.
• Postoperatief hematoom van de wervelkolom waardoor een acute chirurgische evacuatie noodzakelijk is
• Cauda equina-compressie die kan leiden tot voorbijgaande of permanente disfunctie van de urineblaas- en darmfunctie.
• Potentieel levensbedreigende bloeding door iatrogeen letsel aan grote bekkenvaten
• Iatrogeen letsel aan de urineleider waardoor aanvullende urologische procedures nodig zijn
• Darmperforatie bij ALIF
• Retrograde ejaculatie als gevolg van iatrogene schade aan het lumbale autonome zenuwstelsel (ALIF) Het monitoren van deze bijwerkingen omvat klinisch onderzoek, analyse van bloedmonsters (inclusief parameters zoals Hb, CRP en leukocyten) en radiologische beeldvorming zoals CT-scans en MRI .

Bloedmonsters voor DNA-genotypering (Genomics), methylering (Epigenetica) en RNA-sequencing (Transcriptomics) zullen worden verzameld bij baseline, 6 en 12 maanden FU van deelnemers die hebben ingestemd met deelname aan de genetische analysecomponent van het onderzoek. Deelname is optioneel. Deelnemers die niet willen meedoen aan het genetisch onderzoek kunnen toch meedoen aan het onderzoek.

De onderzoekers zullen ook bij baseline, 6 en 12 maanden, een panel van 40 cytokines meten door middel van duplicaatserumanalyse met een 40-plex Pro Human Chemokine multi-bead assay. Er zullen ook monsters worden verzameld die in de toekomst kunnen worden gebruikt om vermoedelijke moleculaire biomarkers te analyseren.

Voor alle deelnemers aan het onderzoek zullen de onderzoeker en het personeel van de onderzoekslocatie gegevens verzamelen over het gebruik van gezondheidszorgmiddelen in verband met medische ontmoetingen. De kosten-batenanalyse van LIF versus MRE zal worden beoordeeld aan de hand van QUALY's afgeleid van EQ-5D-5L en ziekenhuis- en gemeenschapsbehandelingskosten. De volgende gegevens worden verzameld:

• LIF: tijd in het theater, duur van de operatie, bloedverlies en transfusies, aantal chirurgen, anesthesiologen en verpleegkundigen, implantaatkosten, duur van het ziekteverlof, gebruik van niet-operatieve behandeling (d.w.z. fysiotherapie, revalidatie), extra bezoeken aan de Huisarts, aanvullende follow-ups inclusief beeldvorming buiten het onderzoeksprotocol.
• MRE: Medische consulten bij de huisarts of andere eerstelijnsbehandeling, aanvullende diagnostische tests (bijv. röntgenfoto's, MRI, CT, laboratoriumtests), medicijnen (bijv. pijnstillers, spierverslappers, ontstekingsremmers, antidepressiva), tijd uitgaven in behandelcentra, personeelskosten, reiskosten (voor patiënten die voor elke behandeldag of sessie naar de revalidatie-instelling reizen), verblijfskosten (voor patiënten die tijdens de behandelperiode in de revalidatie-instelling verblijven) en ziekteverlof.