Die LIFEHAB-Studie (Lumbal Interbody Fusion vs. Multidisciplinary Rehabilitation). (LIFEHAB)

Hintergrund: Schmerzen im unteren Rücken (LBP) sind weltweit die häufigste Ursache für Behinderungen. Chronischer LBP (cLBP), auch als anhaltender Kreuzschmerz bezeichnet, wird als Schmerz im unteren Rücken definiert, der mindestens zwölf Wochen anhält und eine Lebenszeitprävalenz von etwa 23 % aufweist. Es stellt erhebliche individuelle, gesellschaftliche und finanzielle Belastungen dar.

Die Ätiologie des cLBP ist multifaktoriell und weist eine komplexe Pathogenese auf, und nur ein kleiner Teil der Patienten mit beeinträchtigendem cLBP hat eine gut verstandene pathophysiologische Ursache. In den letzten Jahrzehnten war das biopsychosoziale Modell der LBP der Standardansatz. Dementsprechend empfehlen aktuelle klinische Leitlinien Behandlungen wie Ratschläge, aktiv zu bleiben, Bewegung, Beruhigungs- und Bewältigungsstrategien, schmerzstillende Medikamente und die Vermeidung von Bettruhe. Die bestehenden Behandlungen haben jedoch nur geringe bis mäßige Auswirkungen und 85–90 % der Patienten erhalten keine pathoanatomische Diagnose (National Institute for Health and Care Excellence (NICE)).

Es wurden viele pathophysiologische Hypothesen für cLBP vorgeschlagen (z. B. Ringriss, Bandscheibenvorfall, Verlust der Bandscheibenhöhe, Facettengelenkdegeneration und Modic-Veränderungen). Es wurde beispielsweise die Hypothese aufgestellt, dass cLBP mit Modic-Veränderungen durch eine bakterielle Infektion verursacht wird. In einer dänischen Studie wurde berichtet, dass die Behandlung mit Antibiotika dem Placebo bei ausgewählten cLBP-Patienten mit fokalen vertebralen Knochenmarksveränderungen (durch MRT der Lendenwirbelsäule beurteilte Modische Veränderungen) überlegen war. Die norwegische AIM-Studie (Antibiotic In Modic changes) stützte diesen Befund jedoch nicht. Dennoch gilt die Degeneration der Bandscheibe (IVD) allgemein als relevante Ursache für cLBP, insbesondere unter Chirurgen, die diese Erkrankung behandeln. Eine experimentelle Studie an kultivierten menschlichen Nucleus-pulposus-Zellen zeigte, dass ein saurer pH-Wert einen Anstieg mehrerer entzündungsfördernder, neurotropher und schmerzbedingter Faktoren verursachte. Diese Hochregulierung entzündlicher Substanzen kann wiederum das Einwachsen von Nervenfasern in degenerative IVDs induzieren, was möglicherweise erklärt, warum Bandscheiben schmerzhaft werden können. Ein möglicher Ansatz zur Diagnose schmerzhafter IVDs könnte daher darin bestehen, den pH-Wert von IVDs mittels MRT-Spektroskopie (MRS) zu messen. Die lokale Entzündung bei degenerativer IVD korreliert mit einer systemischen Entzündungsreaktion, die in Serumproben gemessen werden kann und mit Symptomen in Zusammenhang steht. Jüngste Entwicklungen in der Diagnostik und bei Biomarkern auf diesem Gebiet können die Patientenauswahl verbessern und eine individuell zugeschnittene Behandlung unterstützen.

In einigen randomisierten kontrollierten Studien wurde die Fusion der Lendenwirbelsäule mit einer nichtoperativen Behandlung verglichen und bei beiden Behandlungsalternativen ähnliche Verbesserungen bei Schmerzen und Behinderung festgestellt. Dies hat zu Leitlinien geführt, die eine nichtoperative Behandlung empfehlen.

Ziel der Forscher des aktuellen Projekts ist es, die Behandlung zu verbessern, verfeinerte diagnostische Bewertungen zu entwickeln und potenzielle Biomarker in einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) zu erforschen, um dem Thema Evidenz der Stufe eins zu verleihen.

Das Gesamtkonzept besteht darin, zu beurteilen, ob es einen Unterschied in der Behandlungswirkung zwischen der modernen lumbalen Zwischenkörperfusion (LIF) und der multidisziplinären Rehabilitation (MRE) für Patienten mit cLBP gibt. Die Forscher wollen:

• Bewerten Sie die Wirkung von LIF im Vergleich zu MRE nach einem Jahr Follow-up (FU).
• Bewerten Sie die Wirksamkeit der Behandlung nach zweijähriger FU in der Kohorte von Patienten, die nach einjähriger FU von einem Behandlungsarm zum anderen wechseln. (Primäre und sekundäre Ergebnismaße sind dieselben wie die in den Abschnitten 1 bis 12 des Abschnitts „Ergebnismaße“ aufgeführten.
• Bewerten Sie die Wirkung von LIF im Vergleich zu MRE bei einjähriger FU auf körperliche Aktivität, Schlafstörungen und zirkadianen Rhythmus.
• Bewerten Sie, ob Baseline-MRS-Biomarker mit dem Ansprechen auf die Behandlung nach LIF bei einjähriger FU verbunden sind.
• Bewerten Sie, ob Baseline-MRS-Biomarker mit dem Ansprechen auf die Behandlung nach MRE bei einjähriger FU verbunden sind.
• Bewerten Sie, ob MRS-Biomarker mit molekularen Biomarkern in Blutproben assoziiert sind, die zu drei Zeitpunkten entnommen wurden.
• Bewerten Sie, ob molekulare Biomarker Patienten mit einer Verbesserung nach LIF nach einem Jahr FU identifizieren können.
• Bewerten Sie, ob molekulare Biomarker Patienten mit einer Verbesserung nach MRE nach einem Jahr FU identifizieren können.
• Bewerten Sie, sofern möglich, die Korrelation zwischen MRS-Biomarkern und der perioperativen pH-Messung des IVD.
• Bewerten Sie die Kostenwirksamkeit von LIF im Vergleich zu MRE vom Ausgangswert bis zur einjährigen FU. Die Wirbelsäulenchirurgen prüfen die Teilnehmer anhand vorgegebener Einschluss- und Ausschlusskriterien auf ihre Eignung für die Studie und stellen sicher, dass die erforderlichen bildgebenden Untersuchungen (MRT und Röntgen) gemäß Protokoll durchgeführt wurden .

Patienten werden zur Studienteilnahme eingeladen, wenn alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt sind. Patienten, bei denen es sich möglicherweise um relevante Studienkandidaten handelt, werden für einen neuen Termin bei einem anderen mit dem Projekt verbundenen Chirurgen vereinbart, sodass jeder potenzielle Teilnehmer eine individuelle Beurteilung durch zwei verschiedene Chirurgen erhält, was eine gründliche Beurteilung und eine ausreichende Bedenkzeit für den Patienten gewährleistet. Um unangemessenen Druck zur Teilnahme an der Studie zu vermeiden, wird einer der behandelnden Chirurgen, der den Patienten in der Ambulanz untersucht hat, Informationen über das Projekt bereitstellen, und die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung erfolgt durch einen unabhängigen Dritten, beispielsweise eine Studienkrankenschwester , einem Vertreter aus der Rehabilitation oder einem anderen am Projekt beteiligten Chirurgen. Um umfassende und unvoreingenommene Informationen zu beiden Studienzweigen zu gewährleisten, werden Vertreter des MRE-Zweigs vor ihrer Aufnahme auch ein persönliches oder elektronisches Treffen mit potenziellen Studienteilnehmern abhalten. Es wird eine allgemeine Zustimmung sowie eine spezifische Zustimmung zur neurowissenschaftlichen Biobank eingeholt. Eine Einwilligung in die neurowissenschaftliche Biobank ist für die Studienteilnahme jedoch nicht zwingend erforderlich. Dem Teilnehmer werden Kopien des Informationsschreibens über die Studie und der unterzeichneten Einverständniserklärung(en) ausgehändigt.

Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1 zwischen LIF und MRE zugeteilt, wobei ein Computer-Randomisierungsverfahren verwendet wird, das nach Zentren geschichtet ist. Details zur Blockgröße und zur Generierung der Zuordnungssequenz werden in einem separaten Dokument bereitgestellt, das denjenigen, die Patienten anmelden oder Behandlungen zuweisen, nicht zugänglich ist. Nach dem Screening werden die teilnahmeberechtigten Teilnehmer fortlaufend randomisiert. Der Behandlungsbeginn erfolgt für beide Behandlungsgruppen innerhalb von drei Monaten nach der Randomisierung.

Die Basisdatenerfassung umfasst soziodemografische Variablen (Alter, Geschlecht, BMI, ethnische Zugehörigkeit, Bildungsniveau, Arbeitsstatus) sowie Informationen zu körperlicher Arbeitsbelastung, Freizeitaktivitäten, Rauchgewohnheiten und emotionalem Stress (bewertet mit der Hopkins Symptom Checklist-25 [HSCL- 25]), Angstvermeidungsüberzeugungen (FABQ), Örebro Musculoskeletal Pain Screening Questionnaire (Kurzform) und cLBP-Anamnese (einschließlich Dauer und frühere Behandlungen wie Wirbelsäulenchirurgie, Physiotherapie und chiropraktische Therapie). Zu Beginn bitten wir alle Teilnehmer, ihre kleinste sinnvolle Reduzierung von Schmerzen und Behinderungen anzugeben (in Prozent, nicht durch das Messinstrument angegeben), in welche Behandlungsgruppe sie randomisiert eingeteilt werden möchten und wie gut sie nach einem Jahr voraussichtlich sein werden FU (Likert-Skala (1-7)). Wir werden außerdem alle Prüfärzte zu Studienbeginn bitten, anzugeben, welche Behandlungszuteilung ihrer Meinung nach für den einzelnen Teilnehmer am besten wäre, wenn sie nicht an einer Studie teilnehmen würden, und zu bewerten (Likert-Skala (1-7)), wie gut sie den Teilnehmer erwarten bei einjähriger FU aufgrund der Randomisierung.

Die erste Krankmeldung und die anschließende Krankmeldung bei jeder FU-Konsultation umfassen die Dokumentation vollständiger Arbeitsabwesenheit und Teilzeitabwesenheit.

Potenzielle Teilnehmer müssen sich vor Aufnahme in die Studie einer radiologischen Untersuchung unterziehen, einschließlich MRT und Röntgenaufnahmen zur Messung der Parameter der Beckenwirbelsäule. Das MRT und die Röntgenaufnahmen müssen innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Behandlung angefertigt werden.

Hämatologische Parameter (Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin (Hb)), Sedimentationsrate, CRP, Elektrolyte (Na und K) sowie Messungen der Nieren- (Kreatinin) und Leberfunktion (ALAT) werden zu Studienbeginn bewertet und registriert, wenn sie einer LIF-Intervention zugewiesen werden . Der funktionelle Komorbiditätsindex wird beim Screening angegeben und dient zusammen mit der körperlichen Untersuchung zu Studienbeginn als Screening-Instrument für andere relevante Krankheiten.

Die Studie wird von der Clinical Trial Unit des Universitätsklinikums Oslo gemäß dem Standard von NorCRIN und Good Clinical Practice überwacht. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden in allen Studien-FUs registriert. Die Studie wird sich auf die Überwachung spezifischer unerwünschter Ereignisse bei Personen konzentrieren, die der LIF-Intervention zugewiesen wurden. Zu diesen Veranstaltungen gehören:

• Tiefe und oberflächliche Wundinfektion und Ruptur der Operationswunde
• Hardware-mechanische Komplikationen mit Lockerung von Pedikelschrauben und Zwischenkörperimplantaten vor der knöchernen Fusion der betroffenen Lendenwirbelsäule werden nachgewiesen.
• Falsche Hardware-Platzierung
• Chirurgie auf falschem Niveau
• Durarisse, die zu Wirbelsäulenkopfschmerzen und möglicherweise einer Pseudomeningozele führen
• Nervenwurzelverletzung, die möglicherweise zu chronischen neuropathischen Schmerzen, Lähmungen und Funktionsstörungen der betroffenen Muskeln führt.
• Postoperatives Wirbelsäulenhämatom, das eine akute chirurgische Evakuierung erfordert
• Cauda-equina-Kompression, die zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Funktionsstörung der Harnblase und des Darms führen kann.
• Potenziell lebensbedrohliche Blutung durch iatrogene Verletzung großer Beckengefäße
• Iatrogene Verletzung des Harnleiters, die zusätzliche urologische Eingriffe erforderlich macht
• Darmperforation bei ALIF
• Retrograde Ejakulation aufgrund einer iatrogenen Schädigung des lumbalen autonomen Nervensystems (ALIF). Die Überwachung dieser unerwünschten Ereignisse umfasst eine klinische Untersuchung, eine Blutprobenanalyse (einschließlich Parameter wie Hb, CRP und Leukozyten) und radiologische Bildgebung wie CT-Scans und MRT .

Blutproben für die DNA-Genotypisierung (Genomik), Methylierung (Epigenetik) und RNA-Sequenzierung (Transkriptomik) werden zu Studienbeginn, nach 6 und 12 Monaten FU, von Teilnehmern entnommen, die der Teilnahme an der genetischen Analysekomponente der Studie zugestimmt haben. Die Teilnahme ist optional. Teilnehmer, die nicht an der Genforschung teilnehmen möchten, können dennoch an der Studie teilnehmen.

Die Forscher werden außerdem zu Studienbeginn, nach 6 und 12 Monaten, eine Reihe von 40 Zytokinen durch doppelte Serumanalyse mit einem 40-plex Pro Human Chemokine Multi-Bead-Assay messen. Es werden auch Proben gesammelt, mit denen künftig vermutete molekulare Biomarker analysiert werden können.

Für alle Teilnehmer während der gesamten Studie sammeln der Prüfer und das Personal des Studienzentrums Daten über die Nutzung von Gesundheitsressourcen im Zusammenhang mit medizinischen Begegnungen. Die Kosten-Nutzen-Analyse von LIF im Vergleich zu MRE wird anhand von QUALYs bewertet, die aus EQ-5D-5L und Krankenhaus- und Gemeindebehandlungskosten abgeleitet werden. Folgende Daten werden erhoben:

• LIF: Zeit im Operationssaal, Dauer der Operation, Blutverlust und Transfusionen, Anzahl der Chirurgen, Anästhesisten und Krankenschwestern, Implantatkosten, Dauer des Krankenstands, Inanspruchnahme nichtoperativer Behandlungen (z. B. Physiotherapie, Rehabilitation), zusätzliche Besuche im Operationssaal Hausarzt, zusätzliche Nachuntersuchungen einschließlich Bildgebung außerhalb des Studienprotokolls.
• MRE: Ärztliche Konsultationen beim Hausarzt oder andere hausärztliche Behandlungen, zusätzliche diagnostische Untersuchungen (z. B. Röntgen, MRT, CT, Laboruntersuchungen), Medikamente (z. B. Schmerzmittel, Muskelrelaxantien, Entzündungshemmer, Antidepressiva), Zeit Ausgaben für Behandlungseinrichtungen, Personalkosten, Reisekosten (für Patienten, die für jeden Behandlungstag oder jede Behandlungssitzung zur Rehabilitationseinrichtung reisen), Unterbringungskosten (für Patienten, die sich während des Behandlungszeitraums in der Rehabilitationseinrichtung aufhalten) und Krankheitsurlaub.