Klinische proef met autologe B7-H3 CAR T-cellen in terugkerende platina-resistente eierstoktumoren

Inclusiecriteria:

1. Ziekte: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van eierstokkanker, waaronder sereus, endometrioïde, heldercellig, slijmachtig, gemengd epitheliaal of ongedifferentieerd. Het onderzoek omvat geen pure sarcoom-, stroma- of kiemceltumoren. Tumoren die substantieel hooggradig carcinoom zijn en focale elementen van lagere graad tumoren of sarcomateuze elementen (bijvoorbeeld carcinosarcoom) hebben, komen in aanmerking.
2. Meetbare ziekte hebben. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als minimaal 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in minimaal 1 dimensie (de langste diameter die moet worden geregistreerd). Elke laesie moet ≥10 mm zijn wanneer gemeten via CT, MRI of meting met een schuifmaat bij klinisch onderzoek, of ≥20 mm wanneer gemeten via een röntgenfoto van de borstkas. Lymfeklieren moeten ≥15 mm in de korte as zijn wanneer gemeten met CT of MRI.
3. Positieve B7-H3-expressie op kwaadaardige cellen is NIET vereist, maar er moet archiefweefsel beschikbaar zijn, of de proefpersoon moet bereid zijn weefselbiopsie te ondergaan voor expressieanalyse.
4. Leeftijd: ≥ 18 jaar

5. Voorafgaande therapieën: De proefpersonen moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van ovariumcarcinoom.

   Patiënten moeten na alle beschikbare curatieve standaardtherapieën worden beschouwd als platina-ongevoelig (progressie tijdens een eerdere platina-chemotherapie) of resistent (persistentie of recidief binnen 6 maanden na een eerdere platina-gebaseerde chemotherapie). Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapieën.

   Ten minste 3 weken na de chemotherapie of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie waarvoor 3 maanden nodig zijn.

   Moet hersteld zijn van eerdere therapietoxiciteiten tot graad 1 of baseline, met uitzondering van perifere neuropathieën, alopecia, enz.

6. Prestatiestatus: ECOG-status van 2 of beter (of Karnofsky Performance Status-score van ≥60%) (zie paragraaf 11.1)
7. Levensverwachting minimaal 3 maanden, naar het klinische oordeel van de onderzoeker.

8. Adequate beenmerg- en belangrijke orgaanfunctie.

   • Hgb ≥ 10 g/dl
   • ANC ≥ 1500/ul
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/uL
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥150/uL
   • Creatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
   • Serum ALT en AST ≤ 5x ULN (graad 2)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN (proefpersonen met het Gilbert-syndroom toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normale grenzen ligt)
   • PT of PTT ≤ 1,25 X ULN (geen therapeutische antistolling ontvangen)
   • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%
   • Geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie
   • Geen klinisch significante ECG-bevindingen
   • Basislijnzuurstofverzadiging > 92% bij kamerlucht
9. Zwangerschap: Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwen ≤50 jaar oud, of >50 jaar oud met een voorgeschiedenis van amenorroe gedurende ≤12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek) moeten een negatieve bloed- of urinezwangerschapstest ondergaan.

Personen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of twee barrièremethoden) vanaf het moment van deelname aan dit onderzoek en gedurende ten minste vier (4) maanden na ontvangst van de laatste dosis B7-H3CART-cellen of totdat CAR T-cellen zijn niet detecteerbaar in perifeer bloed.

10. Toestemming: Moet het schriftelijke, door de IRB goedgekeurde document met geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn dit persoonlijk te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Actieve infectie of onbeheersbare infectie die systemische behandeling vereist binnen 1 week vóór screening. Eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.

  2. Vereiste voor systemische behandeling met corticosteroïden in doses hoger dan de fysiologische onderhoudsdosering (moet < 5 mg/dag prednison zijn (of gelijkwaardige doses van andere corticosteroïden). Topische, geïnhaleerde of oculaire steroïden zijn toegestaan.

  3. Aanwezigheid van een abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of een intra-abdominaal abces.

  4. Kwaadaardige tumoren anders dan de doeltumor binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van de volgende: kwaadaardige tumoren die een radicale behandeling hebben ondergaan en geen bekende actieve ziekte binnen ≥ 2 jaar voorafgaand aan deelname; of adequaat behandelde niet-melanome huidkankers zonder tekenen van ziekte.

  5. Als u een van de volgende hartaandoeningen heeft:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen;

  • Myocardinfarct of coronaire bypass-transplantatie (CABG) binnen 6 maanden vóór inschrijving;
  • Klinisch significante ventriculaire aritmie, of een voorgeschiedenis van onverklaarde syncope (behalve die veroorzaakt door vasovagale of uitdroging);

  • Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie. 6. Bekend met actieve of ongecontroleerde auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, systemische vasculitis, enz.

    7. Aanhoudende HIV-, HBV- of HCV-infectie. Een voorgeschiedenis van HBV of HCV is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is door qPCR en/of nucleïnezuurtesten.

    8. Bekende of vermoede onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met radiografisch stabiele, asymptomatische, eerder bestraalde laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt >4 weken na voltooiing van de schedelbestraling is en >3 weken geen behandeling met corticosteroïden heeft op het moment van de onderzoeksinterventie.

    9. Bekende gevoeligheden voor een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt of hun reagentia, waaronder steroïden, tocilizumab, DSMO, cyclofosfamide, fludarabine, enz.

    10. Voorgeschiedenis van klinisch significante convulsies (bijvoorbeeld koortsstuipen bij kinderen niet meegerekend).

    11. Elke andere kwestie waardoor de patiënt, naar de mening van de behandelende arts of hoofdonderzoeker, niet in aanmerking komt voor het onderzoek.