Клиническое исследование аутологичных CAR T-клеток B7-H3 при рецидивирующих резистентных к платине опухолях яичников

Критерии включения:

1. Заболевание: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака яичников, включая серозный, эндометриоидный, светлоклеточный, муцинозный, смешанный эпителиальный или недифференцированный. В исследование не включены чистые саркомы, стромальные или герминогенные опухоли. Подходят опухоли, которые по существу представляют собой карциному высокой степени злокачественности и имеют очаговые элементы опухолей более низкой степени злокачественности или саркоматозные элементы (например, карциносаркому).
2. Иметь измеримое заболевание. Измеримое заболевание определяется как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать). Каждое поражение должно иметь размер ≥10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании или ≥20 мм при измерении с помощью рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны иметь размер ≥15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.
3. Положительная экспрессия B7-H3 на злокачественных клетках НЕ требуется, но должна быть доступна архивная ткань, или субъект должен быть готов пройти биопсию ткани для анализа экспрессии.
4. Возраст: ≥ 18 лет

5. Предыдущие методы лечения: Субъекты должны были пройти по крайней мере один предшествующий курс химиотерапии на основе платины для лечения карциномы яичника.

   Пациентов следует рассматривать как резистентных к платине (прогрессирование во время предшествующей химиотерапии платиной) или резистентных (персистенция или рецидив в течение 6 месяцев после предшествующей химиотерапии на основе платины) после всех доступных лечебных стандартных методов лечения. Количество предшествующих курсов лечения не ограничено.

   С момента предшествующей системной терапии должно пройти не менее 3 недель после химиотерапии или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, за исключением терапии системных ингибирующих/стимулирующих иммунных контрольных точек, для которой требуется 3 месяца.

   Должен восстановиться от токсичности предшествующей терапии до степени 1 или исходного уровня, за исключением периферических нейропатий, алопеции и т. д.

6. Статус работоспособности: статус ECOG 2 или выше (или показатель статуса Карновского ≥60%) (см. раздел 11.1).
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, по клиническому заключению исследователя.

8. Адекватная функция костного мозга и основных органов.

   • Уровень гемоглобина ≥ 10 г/дл
   • АНК ≥ 1500/мкл
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥150/мкл
   • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
   • Сывороточные АЛТ и АСТ ≤ 5 раз выше ВГН (2 степень)
   • Общий билирубин ≤ 1,5x ВГН (субъектам с синдромом Жильбера разрешено, если прямой билирубин находится в пределах нормы)
   • ПВ или ЧТВ ≤ 1,25 X ВГН (не получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию)
   • Фракция сердечного выброса ≥ 45%
   • Нет признаков физиологически значимого перикардиального выпота.
   • Нет клинически значимых результатов ЭКГ.
   • Базовое насыщение кислородом > 92 % в воздухе помещения.
9. Беременность. Женщины детородного возраста (определяемые как женщины в возрасте <50 лет или >50 лет с аменореей в анамнезе в течение <12 месяцев до включения в исследование) должны иметь отрицательный результат теста крови или мочи на беременность.

Субъекты детородного возраста должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции (гормональный или два барьерных метода) с момента включения в это исследование и в течение как минимум четырех (4) месяцев после получения последней дозы клеток B7-H3CART или до CAR Т-клетки не обнаруживаются в периферической крови.

10. Согласие: Должен быть в состоянии понять и быть готовым лично подписать письменный документ об информированном согласии, одобренный IRB.

Критерии исключения:

• 1. Активная инфекция или неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения в течение 1 недели до скрининга. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при условии ответа на активное лечение.

  2. Необходимость системной терапии кортикостероидами в дозах, превышающих физиологические поддерживающие дозы (должны составлять < 5 мг/день преднизолона (или эквивалентных доз других кортикостероидов). Разрешены местные, ингаляционные или глазные стероиды.

  3. Наличие брюшного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса.

  4. Злокачественные опухоли, отличные от целевой опухоли, в течение 2 лет до скрининга, за исключением следующих: злокачественные опухоли, получившие радикальное лечение, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 2 лет до включения в исследование; или адекватно леченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания.

  5. Имеете любое из следующих заболеваний сердца:

  • Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);

  • Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование;
  • Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе (за исключением тех, которые вызваны вазовагальным действием или обезвоживанием);

  • В анамнезе тяжелая неишемическая кардиомиопатия. 6. Известны активные или неконтролируемые аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системный васкулит и т. д.

    7. Продолжающаяся инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС. В анамнезе HBV или HCV допускается, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования нуклеиновых кислот.

    8. Известные или подозреваемые нелеченные метастазы в головной мозг. Пациенты с рентгенологически стабильными, бессимптомными ранее облученными поражениями имеют право на участие при условии, что на момент участия в исследовании у пациента прошло >4 недели после завершения краниального облучения и >3 недель перерыв в терапии кортикостероидами.

    9. Известная чувствительность к любому из агентов, использованных в этом исследовании, или их реагентам, включая стероиды, тоцилизумаб, ДСМО, циклофосфамид, флударабин и т. д.

    10. Наличие в анамнезе клинически значимого судорожного расстройства (например, не включая фебрильные судороги у детей).

    11. Любая другая проблема, которая, по мнению лечащего врача или главного исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.