Klinische Studie mit autologen B7-H3-CAR-T-Zellen bei wiederkehrenden platinresistenten Ovarialtumoren

Einschlusskriterien:

1. Krankheit: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Eierstockkrebs, einschließlich serösem, endometrioidem, klarzelligem, schleimigem, gemischtem epithelialem oder undifferenziertem. Die Studie umfasst keine reinen Sarkom-, Stroma- oder Keimzelltumoren. Förderfähig sind Tumoren, bei denen es sich im Wesentlichen um hochgradige Karzinome handelt und die fokale Elemente von Tumoren niedrigeren Grades oder sarkomatöse Elemente (z. B. Karzinosarkom) aufweisen.
2. Eine messbare Krankheit haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann. Jede Läsion muss ≥ 10 mm groß sein, wenn sie bei der klinischen Untersuchung mittels CT, MRT oder Dickenmessung gemessen wird, oder ≥ 20 mm, wenn sie mittels Röntgenaufnahme des Brustkorbs gemessen wird. Lymphknoten müssen bei der Messung mittels CT oder MRT in der kurzen Achse ≥ 15 mm groß sein.
3. Eine positive B7-H3-Expression auf bösartigen Zellen ist NICHT erforderlich, es muss jedoch Archivgewebe verfügbar sein oder der Proband muss bereit sein, sich einer Gewebebiopsie zur Expressionsanalyse zu unterziehen.
4. Alter: ≥ 18 Jahre

5. Vorherige Therapien: Die Probanden müssen zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie zur Behandlung von Eierstockkarzinomen erhalten haben.

   Die Patienten sollten nach allen verfügbaren kurativen Standardtherapien als platinrefraktär (Progression während einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie) oder resistent (persistierendes oder erneutes Auftreten innerhalb von 6 Monaten nach einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie) angesehen werden. Für die Anzahl der Vortherapien gibt es keine Begrenzung.

   Mindestens 3 Wochen nach der Chemotherapie oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 3 Monate erfordert.

   Muss sich von Toxizitäten der vorherigen Therapie bis zum Grad 1 oder zum Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von peripheren Neuropathien, Alopezie usw.

6. Leistungsstatus: ECOG-Status von 2 oder besser (oder Karnofsky-Leistungsstatuswert von ≥60 %) (siehe Abschnitt 11.1)
7. Lebenserwartung mindestens 3 Monate, nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes.

8. Ausreichende Funktion des Knochenmarks und der wichtigsten Organe.

   • Hgb ≥ 10 g/dl
   • ANC ≥ 1500/uL
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/ul
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥150/µL
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
   • Serum-ALT und AST ≤ 5x ULN (Grad 2)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom zugelassen, wenn direktes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt)
   • PT oder PTT ≤ 1,25 X ULN (erhält keine therapeutische Antikoagulation)
   • Herzauswurffraktion ≥ 45 %
   • Kein Hinweis auf einen physiologisch bedeutsamen Perikarderguss
   • Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
   • Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft
9. Schwangerschaft: Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen ≤ 50 Jahre oder > 50 Jahre alt mit Amenorrhoe in der Vorgeschichte ≤ 12 Monate vor Studienbeginn) müssen einen negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

Personen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für mindestens vier (4) Monate nach Erhalt der letzten Dosis B7-H3CART-Zellen oder bis dahin eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder zwei Barrieremethoden) anzuwenden CAR-T-Zellen sind im peripheren Blut nicht nachweisbar.

10. Einwilligung: Muss in der Lage sein, das schriftliche, vom IRB genehmigte Dokument mit der Einverständniserklärung persönlich zu unterzeichnen, und es muss bereit sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Aktive Infektion oder unkontrollierbare Infektion, die innerhalb einer Woche vor dem Screening eine systemische Behandlung erfordert. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.

  2. Erfordernis einer systemischen Kortikosteroidtherapie in höheren Dosen als der physiologischen Erhaltungsdosis (muss < 5 mg/Tag Prednison (oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) sein). Topische, inhalative oder okulare Steroide sind erlaubt.

  3. Vorliegen einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses.

  4. Andere bösartige Tumoren als der Zieltumor innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme der folgenden: bösartige Tumoren, die eine radikale Behandlung erhalten haben und bei denen innerhalb von ≥ 2 Jahren vor der Einschreibung keine aktive Erkrankung bekannt ist; oder angemessen behandelte Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung.

  5. Sie haben eine der folgenden Herzerkrankungen:

  • Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA);

  • Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
  • Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder unerklärliche Synkopen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme derjenigen, die durch vasovagale oder Dehydration verursacht wurden);

  • Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie. 6. Bekanntermaßen aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Vaskulitis usw.

    7. Andauernde HIV-, HBV- oder HCV-Infektion. Eine Vorgeschichte von HBV oder HCV ist zulässig, wenn die Viruslast durch qPCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.

    8. Bekannte oder vermutete unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit radiologisch stabilen, asymptomatischen, zuvor bestrahlten Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern der Patient zum Zeitpunkt der Studienintervention >4 Wochen nach Abschluss der Schädelbestrahlung und >3 Wochen ohne Kortikosteroidtherapie ist.

    9. Bekannte Empfindlichkeiten gegenüber einem der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe oder deren Reagenzien, einschließlich Steroiden, Tocilizumab, DSMO, Cyclophosphamid, Fludarabin usw.

    10. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Anfallsleiden (z. B. ohne Fieberkrämpfe im Kindesalter).

    11. Alle anderen Probleme, die nach Ansicht des behandelnden Arztes oder des Hauptprüfarztes dazu führen würden, dass der Patient nicht für die Studie in Frage kommt.