Klinisk forsøg med autologe B7-H3 CAR T-celler i tilbagevendende platinresistente ovarietumorer

Inklusionskriterier:

1. Sygdom: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af ovariecancer inklusive serøs, endometrioid, klarcellet, mucinøs, blandet epitel eller udifferentieret. Undersøgelsen omfatter ikke rene sarkom-, stromale- eller kimcelletumorer. Tumorer, der er i det væsentlige højgradigt karcinom og har fokale elementer af lavere grad af tumorer eller sarkomatøse elementer (f.eks. carcinosarkom) er kvalificerede.
2. Har målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret som mindst 1 læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være ≥10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller skydelæremåling ved klinisk undersøgelse eller ≥20 mm, når den måles med røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være ≥15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR.
3. B7-H3 positiv ekspression på maligne celler er IKKE påkrævet, men arkivvæv skal være tilgængeligt, eller forsøgspersonen skal være villig til at gennemgå vævsbiopsi til ekspressionsanalyse.
4. Alder: ≥ 18 år

5. Tidligere behandlinger: Forsøgspersoner skal have haft mindst 1 tidligere platinbaseret kemoterapeutisk regime til behandling af ovariekarcinom.

   Patienter bør betragtes som platin-refraktære (progression under tidligere platin-kemoterapi) eller resistente (persistens eller tilbagevenden inden for 6 måneder efter en tidligere platin-baseret kemoterapi) efter alle tilgængelige helbredende standardbehandlinger. Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlinger.

   Mindst 3 uger efter kemoterapi eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være gået siden enhver tidligere systemisk behandling, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunkt-terapi, der kræver 3 måneder.

   Skal være kommet sig fra tidligere behandlingstoksiciteter til grad 1 eller baseline, bortset fra perifere neuropatier, alopeci osv.

6. Ydeevnestatus: ECOG-status på 2 eller bedre (eller Karnofsky Performance Status-score på ≥60%) (se afsnit 11.1)
7. Forventet levetid mindst 3 måneder efter investigators kliniske vurdering.

8. Tilstrækkelig knoglemarv og større organfunktion.

   • Hgb ≥ 10 g/dL
   • ANC ≥ 1500/uL
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/uL
   • Absolut lymfocyttal ≥150/uL
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
   • Serum ALT og AST ≤ 5x ULN (grad 2)
   • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN (individer med Gilberts syndrom tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normale grænser)
   • PT eller PTT ≤ 1,25 X ULN (modtager ikke terapeutisk antikoagulering)
   • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %
   • Ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion
   • Ingen klinisk signifikante EKG-fund
   • Baseline iltmætning > 92 % på rumluft
9. Graviditet: Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som kvinder ≤50 år eller >50 år med amenoré i anamnesen i ≤12 måneder før studiestart) skal have en negativ blod- eller uringraviditetstest.

Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonelle eller to barrieremetoder) fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i mindst fire (4) måneder efter at have modtaget sidste dosis af B7-H3CART-celler eller indtil CAR T-celler er uopdagelige i perifert blod.

10. Samtykke: Skal kunne forstå og være villig til personligt at underskrive det skriftlige IRB-godkendte informerede samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Aktiv infektion eller ukontrollerbar infektion, der kræver systemisk behandling inden for 1 uge før screening. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.

  2. Krav til systemisk kortikosteroidbehandling ved doser højere end fysiologisk vedligeholdelsesdosering (skal være < 5 mg/dag af prednison (eller tilsvarende doser af andre kortikosteroider). Aktuelle, inhalerede eller okulære steroider er tilladt.

  3. Tilstedeværelse af abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces.

  4. Andre ondartede tumorer end måltumoren inden for 2 år før screening, bortset fra følgende: ondartede tumorer, der har modtaget radikal behandling og ingen kendt aktiv sygdom inden for ≥ 2 år før indskrivning; eller tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudkræftformer uden tegn på sygdom.

  5. Har en af ​​følgende hjertesygdomme:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt;

  • Myokardieinfarkt eller koronararterie-bypasstransplantation (CABG) inden for 6 måneder før tilmelding;
  • Klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller en historie med uforklarlig synkope (undtagen dem forårsaget af vasovagal eller dehydrering);

  • Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati. 6. Kendt for at have aktive eller ukontrollerede autoimmune sygdomme, såsom Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, systemisk vaskulitis osv.

    7. Igangværende HIV-, HBV- eller HCV-infektion. Anamnese med HBV eller HCV er tilladt, hvis viral belastning ikke kan påvises ved qPCR og/eller nukleinsyretestning.

    8. Kendte eller mistænkte ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med radiografisk stabile, asymptomatiske tidligere bestrålede læsioner er kvalificerede, forudsat at patienten er >4 uger efter afslutning af kraniebestråling og >3 uger fri fra kortikosteroidbehandling på tidspunktet for undersøgelsesintervention.

    9. Kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de midler, der er brugt i denne undersøgelse eller deres reagenser, herunder steroider, tocilizumab, DSMO, cyclophosphamid, fludarabin osv.

    10. Tidligere klinisk signifikant anfaldslidelse (f.eks. ikke inklusive feberkramper i barndommen).

    11. Ethvert andet problem, som efter den behandlende læges eller hovedinvestigator ville gøre patienten ude af stand til at deltage i undersøgelsen.