Klinická studie autologních B7-H3 CAR T buněk u recidivujících platinově rezistentních nádorů vaječníků

Kritéria zahrnutí:

1. Onemocnění: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza ovariálního karcinomu včetně serózního, endometrioidního, světlobuněčného, ​​mucinózního, smíšeného epiteliálního nebo nediferencovaného. Studie nezahrnuje čistý sarkom, stromální nádory nebo nádory ze zárodečných buněk. Nádory, které jsou v podstatě karcinomem vysokého stupně a mají fokální elementy nádorů nižšího stupně nebo sarkomatózní elementy (např. karcinosarkom), jsou vhodné.
2. Mít měřitelnou nemoc. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň 1 léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 dimenzi (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření nebo ≥20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být ≥15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.
3. B7-H3 pozitivní exprese na maligních buňkách NENÍ vyžadována, ale musí být k dispozici archivní tkáň, nebo musí být subjekt ochoten podstoupit tkáňovou biopsii pro analýzu exprese.
4. Věk: ≥ 18 let

5. Předchozí terapie: Subjekty musely mít alespoň 1 předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu ovariálního karcinomu.

   Pacienti by měli být po všech dostupných standardních kurativních terapiích považováni za pacienty refrakterní na platinu (progrese při předchozí chemoterapii platinou) nebo rezistentní (přetrvávání nebo recidiva během 6 měsíců po předchozí chemoterapii na bázi platiny). Počet předchozích terapií není omezen.

   Od jakékoli předchozí systémové terapie musí uplynout alespoň 3 týdny po chemoterapii nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 3 měsíce.

   Musí se zotavit z toxicity předchozí terapie na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu, s výjimkou periferních neuropatií, alopecie atd.

6. Stav výkonu: stav ECOG 2 nebo lepší (nebo skóre Karnofsky Performance Status ≥60 %) (viz část 11.1)
7. Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce, podle klinického úsudku zkoušejícího.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně a hlavních orgánů.

   • Hgb ≥ 10 g/dl
   • ANC ≥ 1500/ul
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/ul
   • Absolutní počet lymfocytů ≥150/ul
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
   • ALT a AST v séru ≤ 5x ULN (stupeň 2)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (jedinci s Gilbertovým syndromem povoleni, pokud přímý bilirubin je v normálních mezích)
   • PT nebo PTT ≤ 1,25 X ULN (nedostávají terapeutickou antikoagulaci)
   • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %
   • Žádný důkaz fyziologicky významného perikardiálního výpotku
   • Bez klinicky významných nálezů na EKG
   • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti
9. Těhotenství: Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy ve věku ≤ 50 let nebo ve věku > 50 let s anamnézou amenorey po dobu ≤ 12 měsíců před vstupem do studie) musí mít negativní těhotenský test z krve nebo moči.

Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo dvě bariérové ​​metody) od okamžiku zařazení do této studie a po dobu nejméně čtyř (4) měsíců po podání poslední dávky buněk B7-H3CART nebo do CAR T buňky jsou v periferní krvi nedetekovatelné.

10. Souhlas: Musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu schválenému IRB a být ochoten jej osobně podepsat.

Kritéria vyloučení:

• 1. Aktivní infekce nebo nekontrolovatelná infekce vyžadující systémovou léčbu do 1 týdne před screeningem. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.

  2. Požadavek na systémovou léčbu kortikosteroidy v dávkách vyšších než je fyziologická udržovací dávka (musí být < 5 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů). Topické, inhalační nebo oční steroidy jsou povoleny.

  3. Přítomnost břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu.

  4. Maligní nádory jiné než cílový během 2 let před screeningem, s výjimkou následujících: zhoubné nádory, které podstoupily radikální léčbu a žádné známé aktivní onemocnění během ≥ 2 let před zařazením; nebo adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže bez známek onemocnění.

  5. Máte některou z následujících srdečních chorob:

  • městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);

  • infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před zařazením;
  • Klinicky významná ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelná synkopa v anamnéze (kromě těch způsobených vazovagální nebo dehydratací);

  • Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze. 6. Je známo, že má aktivní nebo nekontrolovaná autoimunitní onemocnění, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida atd.

    7. Probíhající infekce HIV, HBV nebo HCV. Anamnéza HBV nebo HCV je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná pomocí qPCR a/nebo testováním nukleových kyselin.

    8. Známé nebo suspektní neléčené mozkové metastázy. Pacienti s rentgenologicky stabilními asymptomatickými dříve ozářenými lézemi jsou vhodní za předpokladu, že pacient je v době intervence studie >4 týdny po dokončení kraniálního ozáření a >3 týdny bez kortikosteroidní terapie.

    9. Známá citlivost na kterékoli z činidel používaných v této studii nebo na jejich činidla včetně steroidů, tocilizumabu, DSMO, cyklofosfamidu, fludarabinu atd.

    10. Předchozí anamnéza klinicky významného záchvatového onemocnění (např. nezahrnující dětské febrilní křeče).

    11. Jakýkoli jiný problém, který by podle názoru ošetřujícího lékaře nebo hlavního zkoušejícího způsobil, že pacient není způsobilý pro studii.