Sperimentazione clinica di cellule T CAR B7-H3 autologhe in tumori ovarici ricorrenti resistenti al platino

Criteri di inclusione:

1. Malattia: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro ovarico compreso sieroso, endometrioide, a cellule chiare, mucinoso, epiteliale misto o indifferenziato. Lo studio non include sarcomi puri, tumori stromali o a cellule germinali. Sono ammissibili i tumori che sono sostanzialmente carcinomi di alto grado e che presentano elementi focali di tumori di grado inferiore o elementi sarcomatosi (ad esempio carcinosarcoma).
2. Avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita come almeno 1 lesione che può essere misurata accuratamente in almeno 1 dimensione (diametro più lungo da registrare). Ciascuna lesione deve essere ≥ 10 mm se misurata mediante TC, MRI o misurazione con calibro all'esame clinico o ≥ 20 mm se misurata mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere ≥ 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM.
3. NON è necessaria l'espressione positiva di B7-H3 sulle cellule maligne, ma deve essere disponibile il tessuto d'archivio oppure il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a biopsia tissutale per l'analisi dell'espressione.
4. Età: ≥ 18 anni

5. Terapie precedenti: i soggetti devono aver avuto almeno 1 precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione del carcinoma ovarico.

   I pazienti devono essere considerati refrattari al platino (progressione durante una precedente chemioterapia a base di platino) o resistenti (persistenza o recidiva entro 6 mesi dopo una precedente chemioterapia a base di platino) dopo tutte le terapie standard curative disponibili. Non vi è alcun limite al numero di terapie precedenti.

   Devono essere trascorse almeno 3 settimane dopo la chemioterapia o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica, ad eccezione della terapia sistemica inibitoria/stimolante del checkpoint immunitario che richiede 3 mesi.

   Deve aver recuperato dalle tossicità della terapia precedente al grado 1 o al basale, ad eccezione di neuropatie periferiche, alopecia, ecc.

6. Performance Status: stato ECOG pari o superiore a 2 (o punteggio Karnofsky Performance Status ≥60%) (vedere Sezione 11.1)
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi, a giudizio clinico dello sperimentatore.

8. Midollo osseo e funzioni principali degli organi adeguati.

   • Hgb ≥ 10 g/dl
   • ANC ≥ 1500/μL
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/ul
   • Conta assoluta dei linfociti ≥ 150/μL
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
   • ALT e AST sierici ≤ 5 volte ULN (grado 2)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN (soggetti con sindrome di Gilbert ammessi se la bilirubina diretta rientra nei limiti normali)
   • PT o PTT ≤ 1,25 X ULN (senza terapia anticoagulante terapeutica)
   • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%
   • Nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo
   • Nessun risultato ECG clinicamente significativo
   • Saturazione di ossigeno basale > 92% sull'aria ambiente
9. Gravidanza: le donne in età fertile (definite come donne di età ≤ 50 anni o di età superiore a 50 anni con una storia di amenorrea per ≤ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio) devono avere un test di gravidanza su sangue o urine negativo.

I soggetti in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi ormonali o a doppia barriera) dal momento dell'arruolamento in questo studio e per almeno quattro (4) mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di cellule B7-H3CART o fino al Le cellule CAR T non sono rilevabili nel sangue periferico.

10. Consenso: deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a firmare personalmente il documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• 1. Infezione attiva o infezione incontrollabile che richiede un trattamento sistemico entro 1 settimana prima dello screening. Le infezioni delle vie urinarie semplici e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.

  2. Necessità di terapia corticosteroidea sistemica a dosi superiori alla dose di mantenimento fisiologico (deve essere < 5 mg/die di prednisone (o dosi equivalenti di altri corticosteroidi). Sono ammessi steroidi topici, inalatori o oculari.

  3. Presenza di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale.

  4. Tumori maligni diversi dal tumore target entro 2 anni prima dello screening, ad eccezione dei seguenti: tumori maligni che hanno ricevuto un trattamento radicale e nessuna malattia attiva nota entro ≥ 2 anni prima dell'arruolamento; o tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.

  5. Soffri di una delle seguenti patologie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA);

  • Infarto miocardico o bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  • Aritmia ventricolare clinicamente significativa o storia di sincope inspiegabile (ad eccezione di quelle causate da vasovagale o disidratazione);

  • Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica. 6. Noto per avere malattie autoimmuni attive o non controllate, come il morbo di Crohn, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la vasculite sistemica, ecc.

    7. Infezione da HIV, HBV o HCV in corso. L'anamnesi di HBV o HCV è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante qPCR e/o test dell'acido nucleico.

    8. Metastasi cerebrali non trattate note o sospette. I pazienti con lesioni radiograficamente stabili e asintomatiche precedentemente irradiate sono idonei a condizione che il paziente sia >4 settimane dopo il completamento dell'irradiazione cranica e >3 settimane senza terapia con corticosteroidi al momento dell'intervento nello studio.

    9. Sensibilità nota a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio o ai relativi reagenti inclusi steroidi, tocilizumab, DSMO, ciclofosfamide, fludarabina, ecc.

    10. Anamnesi pregressa di disturbo convulsivo clinicamente significativo (ad es., escluse le convulsioni febbrili infantili).

    11.Qualsiasi altro problema che, a giudizio del medico curante o del ricercatore principale, renderebbe il paziente non idoneo allo studio.