Een onderzoek naar BMS-986504 in combinatie met standaardtherapie voor mensen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Documentatie van de ziekte:
• Patiënten moeten pathologische bevestiging hebben van een van de drie ziekten:
• Diffuus pleuraal mesothelioom (DPM)
• Gastro-oesofageaal carcinoom (GEC), inclusief adenocarcinoom of plaveiseleelcarcinoom van de slokdarm, gastro-oesofageale overgang of maag.
• PD-L1 CPS ≥1 (gebruikmakend van kloon 73-10, DAKO)
• HER2-overexpressie negatief (gebruikmakend van kloon 4B5, Ventana): HER2 IHC 0-1+, of HER2 2+ met ISH die een HER2:CEP17-ratio <2 en een gemiddeld HER2-kopieaantal <6,0 signalen/cel laat zien
• Urotheelcarcinoom (UC)
• Archiefweefsel is acceptabel
• Uitgezaaide of gevorderde/niet-reseceerbare ziekte:
• Voor Diffuus Pleuraal Mesothelioom (DPM) en Gastro-oesofageaal Carcinoom (GEC)-cohorten: geen eerdere systemische behandeling voor uitgezaaide ziekte
• Patiënten met uitgezaaide ziekte na behandeling voor gelokaliseerde GEC mogen eerdere systemische therapie (chemotherapie en/of chemoradiatie) hebben gehad als er >6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de therapie en registratie.
• Eén eerdere cyclus van standaardzorgtherapie alleen zonder BMS-986504 of andere MTAP-remmers (ipi/nivo voor DPM, FOLFOX + nivo voor GEC) is acceptabel met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
• Voor UC-cohort: moet ten minste 1 eerdere behandelingslijn hebben gehad zonder eerdere gemcitabine (eerdere behandeling met Gem+Platinum in de perioperatieve setting is toegestaan als ten minste 12 maanden zijn verstreken vanaf deelname aan de studie)
• Patiënten met recidiverende ziekte binnen 1 jaar na voltooiing van eerdere perioperatieve systemische therapie komen in aanmerking met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
• Eén eerdere cyclus van standaardzorgtherapie alleen met gemcitabine + platinum, zonder BMS-986504 of andere MTAP-remmers, is acceptabel met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.
• Bevestiging van MTAP-deletie door IHC of NGS:
• MTAP-deletie moet worden gedetecteerd door IHC en/of NGS (inclusief FACETS), uitgevoerd op tumorweefsel (niet bloed):
• IHC (gebruikmakend van antilichaam 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• IHC-kleuring die verlies van MTAP-expressie laat zien
• Weefselgebaseerde NGS-opties
• MSK-IMPACT versie 7 of hoger die homozygote MTAP-kopieaantalverlies laat zien
• FACETS die homozygote deletie laat zien
• Andere CLIA-goedgekeurde commerciële sjabloonversie: 1-21-25
• Volledig rapport moet beschikbaar zijn voor beoordeling en bevestiging
• Gevallen met tegenstrijdige resultaten tussen NGS en IHC, waarbij de ene test MTAP-verlies/MTAP-del laat zien en de andere MTAP-intact, zijn acceptabel met goedkeuring van de hoofdonderzoeker
• Meetbare ziekte volgens RECIST v 1.1 (of, voor DPM-cohort, door RECIST v 1.1 of gemodificeerde RECIST [mRECIST] voor mesothelioom31)
• Geen contra-indicaties voor het ontvangen van andere standaardzorgmiddelen volgens de bijsluiters (en zie Bijlage IV), en naar goeddunken van de hoofdonderzoeker:
• DPM: Ipilimumab + nivolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, leucovorin en oxaliplatin) + nivolumab
• UC: Gemcitabine + platinum (carboplatin of cisplatin)
• Leeftijd ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Voortplantingsstatus:
• Vrouwelijke deelnemers met kinderwens (zoals toegewezen bij geboorte) moeten binnen 24 uur voor aanvang van de studie-interventie een negatieve, zeer gevoelige urine- of serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine) hebben, zoals vereist door lokale regelgeving.
• Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de serumzwangerschapsuitslag positief is.
• Vrouwelijke deelnemers met kinderwens (zoals toegewezen bij geboorte) moeten akkoord gaan met het gebruik van een combinatie van een hormonale en een niet-hormonale anticonceptiemethode of een alleenstaande niet-hormonale methode die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar) gedurende de interventieperiode en gedurende 14 maanden (voor vrouwen) na de laatste dosis van de studie-interventie (of langer indien vereist door institutionele richtlijnen)
• Vrouwelijke deelnemers met kinderwens (zoals toegewezen bij geboorte) moeten ook akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyten) voor reproductiedoeleinden gedurende dezelfde periode.
• Indien nodig, moeten deze deelnemers worden geadviseerd om advies in te winnen over eiceldonatie en cryopreservatie van kiemcellen vóór behandeling.
• Vrouwelijke deelnemers (zoals toegewezen bij geboorte) worden geacht geen kinderwens te hebben als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
• Postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek
• Permanent steriel (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan) met operatie ten minste 1 maand vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of bevestigd door follikelstimulerend hormoon (FSH)-test > 40 mIE/mL en oestradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Mannelijke deelnemers (zoals toegewezen bij geboorte) moeten altijd een latex- of andere synthetische condoom gebruiken tijdens elke seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal) met een vrouw met kinderwens, zelfs als de deelnemer een succesvolle vasectomie heeft ondergaan of als de partner zwanger is of borstvoeding geeft. Mannelijke deelnemers (zoals toegewezen bij geboorte) moeten tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 11 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie (of langer indien vereist door institutionele richtlijnen) een condoom blijven gebruiken.
• Mannelijke deelnemers moeten zich onthouden van sperma doneren tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 11 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie (of langer indien vereist door institutionele richtlijnen).
• Indien nodig, moeten mannelijke deelnemers worden geadviseerd om advies in te winnen over sperma donatie en cryopreservatie van kiemcellen vóór behandeling.
• Personen met kinderwens die partners zijn van mannelijke deelnemers moeten worden geadviseerd om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 11 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie voor de mannelijke deelnemer
• Mannelijke deelnemers (zoals toegewezen bij geboorte) met een zwangere of borstvoeding gevende partner moeten akkoord gaan met onthouding van seksuele activiteit of het gebruik van een mannencondoom tijdens elke seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal), zelfs als de deelnemer een succesvolle vasectomie heeft ondergaan, gedurende de interventieperiode en gedurende ten minste 11 maanden na de laatste dosis van de studie-interventie
• Borstvoeding gevende partners van mannelijke deelnemers (zoals toegewezen bij geboorte) moeten worden geadviseerd om hun gezondheidszorgverlener te raadplegen over het gebruik van geschikte zeer effectieve anticonceptie gedurende de tijd dat de mannelijke deelnemer verplicht is condoom te gebruiken
• Herstel van de bijwerkingen van eerdere therapie op het moment van inschrijving tot baseline of ≤ Graad 1 (exclusief alopecia, perifere neuropathie en parameters die worden vervangen door andere in- en exclusiecriteria [bijv. hematologieparameters]). Opmerking: Deelnemers met eerdere endocriene bijwerkingen mogen deelnemen als ze stabiel worden gehandhaafd op geschikte vervangingstherapie en asymptomatisch zijn.
• Vereiste orgaanfunctie
• Adequate hematologische functie gedefinieerd als volgt:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm^3
• Bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als volgt:
• Creatinineklaring (CrCL) van ≥50 mL/min volgens de CKD-Epi creatinine-vergelijking
• Adequate leverfunctie gedefinieerd als volgt:
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een bilirubinegehalte ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven)
• AST en ALT ≤5 x ULN
• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF)

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling met PRMT5i of MAT2Ai
• Symptomatische CNS-metastasen
• Patiënten met behandelde hersentumormetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na CNS-gerichte therapie geen aanwijzingen voor progressie vertoont en de patiënt een stabiele dosis corticosteroïden gebruikt
• Palliatieve radiotherapie ontvangen binnen 3 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling of definitieve SRS inclusief CNS SRS binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling

• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken voor aanvang van het studiegeneesmiddel

  o Opmerking: procedures zoals biopsie, pleurakatheterinbrenging, centrale veneuze katheter of andere kleine procedures zijn toegestaan

• Een van de volgende cardiale afwijkingen:
• Onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Congestief hartfalen ≥ NYHA Klasse 3 binnen 6 maanden vóór inschrijving
• Verlengde QTc > 500 milliseconden of voorgeschiedenis van Lang QT-syndroom
• Child-Pugh klasse C levercirrose
• Doorlopende medische aandoening die niet anders vermeld is en die deelname aan de studie naar goeddunken van de hoofdonderzoeker uitsluit
• Onvermogen om medicatie oraal in te nemen (BMS-986504 kan niet via gastrostomiesonde worden ingenomen), refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie, gal shunt, significante darmresectie of elke andere aandoening die de darmmotiliteit of absorptie aanzienlijk beïnvloedt en naar mening van de behandelend arts en/of hoofdonderzoeker een adequate absorptie van BMS-986504 zou verhinderen
• Doorlopende behoefte aan een medicatie die een sterke remmer of sterke inductor is van cytochroom P450 (CYP) 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) of protonpompremmer die niet kan worden overgeschakeld naar alternatieve behandeling vóór studie-inschrijving
• HIV, HBV of HCV met detecteerbare virale lading
• Voor patiënten met bekende HIV-, HBV- en/of HCV-infectie:
• HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met aanwijzingen voor chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn met of zonder onderdrukkende therapie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Actieve infectie die parenterale antibiotic(a) vereist
• Zwangere of borstvoeding gevende
• Aanwezigheid van een andere maligniteit die verward kan worden met de onderzochte maligniteit tijdens ziekte-evaluaties.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.