Uno studio su BMS-986504 con terapia standard per persone affette da tumore solido

Criteri di inclusione:

• Documentazione della malattia:
• I pazienti devono avere una conferma istopatologica di una delle seguenti tre malattie:
• Mesotelioma pleurico diffuso (DPM)
• Carcinoma gastroesofageo (GEC) comprendente adenocarcinoma o carcinoma a cellule squamose dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco.
• PD-L1 CPS ≥1 (utilizzando il clone 73-10, DAKO)
• Sovraespressione di HER2 negativa (utilizzando il clone 4B5, Ventana): IHC HER2 0-1+, o HER2 2+ con ISH che mostra un rapporto HER2:CEP17 <2 e numero medio di copie di HER2 <6.0 segnali/cellula
• Carcinoma uroteliale (UC)
• Il tessuto d'archivio è accettabile
• Malattia metastatica o avanzata/non resecabile:
• Per le coorti di Mesotelioma Pleurico Diffuso (DPM) e Carcinoma Gastroesofageo (GEC): nessun precedente trattamento sistemico per malattia metastatica
• I pazienti con malattia metastatica dopo trattamento per GEC localizzato possono aver ricevuto una precedente terapia sistemica (chemioterapia e/o chemioradioterapia) se sono trascorsi >6 mesi tra la fine della terapia e la registrazione.
• Un precedente ciclo di terapia standard da sola senza BMS-986504 o altri inibitori di MTAP (ipi/nivo per DPM, FOLFOX + nivo per GEC) è accettabile con l'approvazione del PI.
• Per la coorte UC: deve aver ricevuto almeno 1 linea di trattamento precedente senza precedente gemcitabina (precedente trattamento con Gem+Platino in ambito perioperatorio è consentito se sono trascorsi almeno 12 mesi dall'arruolamento allo studio)
• I pazienti con malattia recidivante entro 1 anno dal completamento di una precedente terapia sistemica perioperatoria sono eleggibili con l'approvazione del PI.
• Un precedente ciclo di terapia standard da sola con gemcitabina + platino, senza BMS-986504 o altri inibitori di MTAP, è accettabile con l'approvazione del PI.
• Conferma della delezione di MTAP mediante IHC o NGS:
• La delezione di MTAP deve essere rilevata mediante IHC e/o NGS (incluso FACETS), eseguita su tessuto tumorale (non sangue):
• IHC (utilizzando l'anticorpo 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• Colorazione IHC che mostra perdita di espressione di MTAP
• Opzioni di NGS su tessuto
• MSK-IMPACT versione 7 o superiore che mostra perdita omozigote del numero di copie di MTAP
• FACETS che mostra delezione omozigote
• Altro Template Version: 1-21-25 commerciale approvato CLIA
• Il rapporto completo deve essere disponibile per la revisione e la conferma
• I casi con risultati discordanti tra NGS e IHC, in cui un test mostra perdita/delazione di MTAP e l'altro mostra MTAP intatto, sono accettabili con l'approvazione del PI
• Malattia misurabile secondo RECIST v 1.1 (o, per la coorte DPM, secondo RECIST v 1.1 o RECIST modificato [mRECIST] per mesotelioma31)
• Nessuna controindicazione a ricevere altri agenti standard secondo le schede tecniche (e vedi Appendice IV), e a discrezione del PI:
• DPM: Ipilimumab + nivolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, leucovorin e oxaliplatino) + nivolumab
• UC: Gemcitabina + platino (carboplatino o cisplatino)
• Età ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Stato riproduttivo:
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (come assegnato alla nascita) devono avere un test di gravidanza negativo altamente sensibile su urina o siero (come richiesto dalle normative locali) (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (es. risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sul siero è positivo.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (come assegnato alla nascita) devono accettare di utilizzare una combinazione di un metodo contraccettivo ormonale e non ormonale o un metodo non ormonale da solo che sia altamente efficace (con un tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il periodo di intervento e per 14 mesi (per le femmine) dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio (o più a lungo se richiesto dalle linee guida istituzionali)
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (come assegnato alla nascita) devono anche accettare di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo riproduttivo per lo stesso periodo.
• Se necessario, a queste partecipanti dovrebbe essere consigliato di cercare consiglio sulla donazione di ovociti e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
• Le partecipanti di sesso femminile (come assegnato alla nascita) sono considerate non in età fertile se soddisfano uno dei seguenti criteri:
• In postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening
• Sterili in modo permanente (sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio o confermato da test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• I partecipanti di sesso maschile (come assegnato alla nascita) dovranno utilizzare sempre un preservativo in lattice o altro materiale sintetico durante qualsiasi attività sessuale (es. vaginale, anale, orale) con una donna in età fertile, anche se il partecipante ha subito una vasectomia di successo o se la partner è incinta o allatta. I partecipanti di sesso maschile (come assegnato alla nascita) dovrebbero continuare a utilizzare un preservativo durante il periodo di intervento e per almeno 11 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio (o più a lungo se richiesto dalle linee guida istituzionali).
• I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante il periodo di intervento e per almeno 11 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio (o più a lungo se richiesto dalle linee guida istituzionali).
• Se necessario, ai partecipanti di sesso maschile dovrebbe essere consigliato di cercare consiglio sulla donazione di sperma e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.
• Alle persone in età fertile che sono partner di partecipanti maschili dovrebbe essere consigliato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di intervento e per almeno 11 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio per il partecipante maschile
• I partecipanti di sesso maschile (come assegnato alla nascita) con una partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dall'attività sessuale o di utilizzare un preservativo maschile durante qualsiasi attività sessuale (es. vaginale, anale, orale), anche se il partecipante ha subito una vasectomia di successo, durante il periodo di intervento e per almeno 11 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio
• Alle partner che allattano di partecipanti maschili (come assegnato alla nascita) dovrebbe essere consigliato di consultare il proprio operatore sanitario riguardo all'uso di una contraccezione altamente efficace appropriata durante il periodo in cui il partecipante maschile è tenuto a utilizzare preservativi
• Recupero dagli effetti avversi della terapia precedente al momento dell'arruolamento rispetto al basale o ≤ Grado 1 (escluse alopecia, neuropatia periferica e parametri sostituiti da altri criteri di eleggibilità [es. parametri ematologici]). Nota: I partecipanti con precedenti effetti avversi endocrini sono autorizzati a iscriversi se sono stabilmente mantenuti su adeguata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
• Funzione d'organo richiesta
• Adeguata funzione ematologica definita come segue:
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm^3
• Piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Adeguata funzione renale definita come segue:
• Clearance della creatinina (CrCL) di ≥50 mL/min calcolata con l'equazione CKD-Epi per la creatinina
• Adeguata funzione epatica definita come segue:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN) istituzionale (i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina ≤ 3 x ULN possono essere arruolati)
• AST e ALT ≤5 x ULN
• Modulo di consenso informato (ICF) firmato

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con PRMT5i o MAT2Ai
• Metastasi cerebrali sintomatiche
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al SNC non mostra evidenza di progressione e il paziente è in una dose stabile di corticosteroidi
• Ricevuta radioterapia palliativa entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio o SRS definitiva inclusa SRS del SNC entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dall'inizio del farmaco in studio

  o Nota: procedure come biopsia, inserimento di catetere pleurico, catetere venoso centrale o altre procedure minori sono consentite

• Una delle seguenti anomalie cardiache:
• Angina pectoris instabile o infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe NYHA 3 entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• QTc prolungato > 500 millisecondi o storia di Sindrome del QT Lungo
• Cirrosi epatica classe C di Child-Pugh
• Malattia medica in corso non altrimenti elencata che precluderebbe lo studio a discrezione del PI
• Incapacità di assumere farmaci per via orale (BMS-986504 non può essere assunto tramite sondino gastrostomico), nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare, significativa resezione intestinale, o qualsiasi altra condizione che influisca significativamente sulla motilità o assorbimento intestinale e precluderebbe un adeguato assorbimento di BMS-986504 secondo l'opinione del medico curante e/o del PI
• Necessità in corso di un farmaco che sia un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 e/o della P-glicoproteina (P-gp) o di un inibitore della pompa protonica che non può essere sostituito con un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio
• HIV, HBV o HCV con carica virale rilevabile
• Per pazienti con infezione nota da HIV, HBV e/o HCV:
• I pazienti infetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con o senza terapia soppressiva
• I pazienti con una storia di infezione da HCV devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• Infezione attiva che richiede antibiotico(i) parenterale(i)
• In gravidanza o allattamento
• Presenza di un'altra neoplasia che potrebbe essere scambiata per la neoplasia in studio durante le valutazioni della malattia.
• I pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.