Studie přípravku BMS-986504 v kombinaci se standardní terapií u pacientů s solidním nádorem

Kritéria zařazení:

• Dokumentace onemocnění:
• Pacienti musí mít patologicky potvrzené jedno ze tří onemocnění:
• Difúzní pleurální mezoteliom (DPM)
• Gastroezofageální karcinom (GEC) včetně adenokarcinomu nebo dlaždicobuněčného karcinomu jícnu, gastroezofageální junkce nebo žaludku.
• PD-L1 CPS ≥1 (pomocí klonu 73-10, DAKO)
• HER2 negativní nadměrná exprese (pomocí klonu 4B5, Ventana): HER2 IHC 0-1+, nebo HER2 2+ s ISH ukazujícím poměr HER2:CEP17 <2 a průměrný počet kopií HER2 <6,0 signálů/buňka
• Uroteliální karcinom (UC)
• Archivovaná tkáň je přijatelná
• Metastatické nebo pokročilé/neresekovatelné onemocnění:
• Pro kohorty difúzního pleurálního mezoteliomu (DPM) a gastroezofageálního karcinomu (GEC): žádná předchozí systémová léčba metastatického onemocnění
• Pacienti s metastatickým onemocněním po léčbě lokalizovaného GEC mohli dostat předchozí systémovou terapii (chemoterapii a/nebo chemoradioterapii), pokud od ukončení terapie do registrace uplynulo >6 měsíců.
• Jeden předchozí cyklus standardní léčby samotné bez BMS-986504 nebo jiných inhibitorů MTAP (ipi/nivo pro DPM, FOLFOX + nivo pro GEC) je přijatelný se souhlasem hlavního vyšetřovatele (PI).
• Pro kohortu UC: musí mít alespoň 1 předchozí linii léčby bez předchozího gemcitabinu (předchozí léčba Gem+Platinum v perioperačním režimu je povolena, pokud od zařazení do studie uplynulo alespoň 12 měsíců)
• Pacienti s recidivou onemocnění do 1 roku od dokončení předchozí perioperační systémové terapie jsou způsobilí se souhlasem PI.
• Jeden předchozí cyklus standardní léčby samotné s gemcitabinem + platinou, bez BMS-986504 nebo jiných inhibitorů MTAP, je přijatelný se souhlasem PI.
• Potvrzení delece MTAP pomocí IHC nebo NGS:
• Delece MTAP musí být detekována pomocí IHC a/nebo NGS (včetně FACETS), provedené na nádorové tkáni (ne na krvi):
• IHC (pomocí protilátky 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• IHC barvení ukazující ztrátu exprese MTAP
• Možnosti NGS na bázi tkáně
• MSK-IMPACT verze 7 nebo novější ukazující homozygotní ztrátu počtu kopií MTAP
• FACETS ukazující homozygotní deleci
• Ostatní komerční verze šablony schválené CLIA: 1-21-25
• Kompletní zpráva musí být k dispozici k přezkoumání a potvrzení
• Případy s nesouhlasnými výsledky mezi NGS a IHC, kdy jeden test ukazuje ztrátu/deleci MTAP a druhý ukazuje intaktní MTAP, jsou přijatelné se souhlasem PI
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (nebo pro kohortu DPM podle RECIST v1.1 nebo modifikovaného RECIST [mRECIST] pro mezoteliom31)
• Žádné kontraindikace pro podávání dalších standardních léčiv podle příbalových informací (a viz Příloha IV) a podle uvážení PI:
• DPM: Ipilimumab + nivolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, leukovorin a oxaliplatin) + nivolumab
• UC: Gemcitabin + platina (karboplatina nebo cisplatina)
• Věk ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Reprodukční stav:
• Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem (podle přiřazení při narození) musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test z moči nebo séra (dle místních předpisů) (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu) do 24 hodin před zahájením studijní intervence.
• Pokud nelze potvrdit negativitu testu moči (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován těhotenský test ze séra. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenského testu ze séra pozitivní.
• Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem (podle přiřazení při narození) se musí zavázat používat kombinaci hormonální a nehormonální antikoncepční metody nebo samotnou nehormonální metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně) během intervenčního období a po dobu 14 měsíců (pro ženy) po poslední dávce studijní intervence (nebo déle, pokud to vyžadují institucionální pokyny)
• Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem (podle přiřazení při narození) se také musí zavázat, že po stejnou dobu nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce.
• V případě potřeby by měly být tyto účastnice informovány, aby si před léčbou vyžádaly radu ohledně darování vajíček a kryokonzervace zárodečných buněk.
• Ženské účastnice (podle přiřazení při narození) jsou považovány za osoby bez reprodukčního potenciálu, pokud splňují jedno z následujících kritérií:
• Postmenopauza po dobu alespoň 1 roku před screeningovou návštěvou
• Trvalá sterilita (podstoupily hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii) s operací alespoň 1 měsíc před první dávkou studijního léku nebo potvrzená testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/ml a estradiolem <40 pg/ml (<140 pmol/l)
• Mužští účastníci (podle přiřazení při narození) budou muset vždy používat latexový nebo jiný syntetický kondom během jakékoli sexuální aktivity (např. vaginální, anální, orální) se ženou s reprodukčním potenciálem, i když účastník podstoupil úspěšnou vasektomii nebo je partnerka těhotná nebo kojí. Mužští účastníci (podle přiřazení při narození) by měli pokračovat v používání kondomu během intervenčního období a po dobu alespoň 11 měsíců po poslední dávce studijní intervence (nebo déle, pokud to vyžadují institucionální pokyny).
• Mužští účastníci se musí zdržet darování spermatu během intervenčního období a po dobu alespoň 11 měsíců po poslední dávce studijní intervence (nebo déle, pokud to vyžadují institucionální pokyny).
• V případě potřeby by měli mužští účastníci být informováni, aby si před léčbou vyžádali radu ohledně darování spermatu a kryokonzervace zárodečných buněk.
• Jednotlivcům s reprodukčním potenciálem, kteří jsou partnery mužských účastníků, by mělo být doporučeno používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během intervenčního období a po dobu alespoň 11 měsíců po poslední dávce studijní intervence pro mužského účastníka
• Mužští účastníci (podle přiřazení při narození) s těhotnou nebo kojící partnerkou se musí zavázat zdržet se sexuální aktivity nebo používat mužský kondom během jakékoli sexuální aktivity (např. vaginální, anální, orální), i když účastník podstoupil úspěšnou vasektomii, během intervenčního období a po dobu alespoň 11 měsíců po poslední dávce studijní intervence
• Kojícím partnerkám mužských účastníků (podle přiřazení při narození) by mělo být doporučeno konzultovat se svým zdravotnickým pracovníkem použití vhodné vysoce účinné antikoncepce během doby, kdy je mužský účastník povinen používat kondomy
• Zotavení z nežádoucích účinků předchozí terapie v době zařazení na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a parametrů nahrazených jinými kritérii způsobilosti [např. hematologické parametry]). Poznámka: Účastníci s předchozími endokrinními nežádoucími účinky mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou bez příznaků.
• Požadovaná funkce orgánů
• Dostatečná hematologická funkce definovaná následovně:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/mm³
• Trombocyty ≥ 100 000 buněk/mm³
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Dostatečná renální funkce definovaná následovně:
• Clearance kreatininu (CrCL) ≥50 ml/min podle rovnice CKD-Epi pro kreatinin
• Dostatečná jaterní funkce definovaná následovně:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5× institucionální horní hranice normálu (ULN) (pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu ≤ 3× ULN, mohou být zařazeni)
• AST a ALT ≤5× ULN
• Podepsaný informovaný souhlas (ICF)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba PRMT5i nebo MAT2Ai
• Symptomatické metastázy CNS
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazování mozku po terapii zaměřené na CNS neprokazuje známky progrese a pacient je na stabilní dávce kortikosteroidů
• Obdrželi paliativní radioterapii do 3 dnů před zahájením studijní léčby nebo definitivní SRS včetně CNS SRS do 14 dnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický výkon do 3 týdnů od začátku podávání studijního léku

  o Poznámka: výkony jako biopsie, zavedení pleurálního katétru, centrálního žilního katétru nebo jiné menší výkony jsou povoleny

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:
• Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením
• Srdeční selhání ≥ NYHA třída 3 do 6 měsíců před zařazením
• Prodloužený QTc > 500 milisekund nebo anamnéza dlouhého QT syndromu
• Jaterní cirhóza Child-Pugh třídy C
• Probíhající onemocnění neuvedené jinak, které by podle uvážení PI znemožňovalo studii
• Neschopnost užívat léky perorálně (BMS-986504 nelze podávat přes gastrostomickou sondu), refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, biliární zkrat, významná resekce střeva nebo jakýkoli jiný stav, který významně ovlivňuje střevní motilitu nebo absorpci a podle názoru ošetřujícího lékaře a/nebo PI by znemožňoval adekvátní absorpci BMS-986504
• Pokračující potřeba léku, který je silným inhibitorem nebo silným induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 a/nebo P-glykoproteinu (P-gp) nebo inhibitoru protonové pumpy, který nelze před vstupem do studie přejít na alternativní léčbu
• HIV, HBV nebo HCV s detekovatelnou virovou náloží
• Pro pacienty se známou infekcí HIV, HBV a/nebo HCV:
• HIV pozitivní pacienti na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii.
• U pacientů s důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná s nebo bez supresivní terapie
• Pacienti s anamnézou infekce HCV musí být léčeni a vyléčeni. Pro pacienty s infekcí HCV, kteří jsou aktuálně léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
• Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika
• Těhotenství nebo kojení
• Přítomnost další malignity, která by mohla být zaměněna za studované onemocnění během hodnocení onemocnění.
• Pacienti s předchozí nebo současnou malignitou, jejíž přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.