Eine Studie zu BMS-986504 mit Standardtherapie für Personen mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Dokumentation der Erkrankung:
• Patienten müssen eine pathologische Bestätigung einer von drei Erkrankungen haben:
• Diffuses Pleuramesotheliom (DPM)
• Gastroösophageales Karzinom (GEC) einschließlich Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens.
• PD-L1 CPS ≥1 (unter Verwendung von Klon 73-10, DAKO)
• HER2-Überexpression negativ (unter Verwendung von Klon 4B5, Ventana): HER2 IHC 0-1+ oder HER2 2+ mit ISH, die ein HER2:CEP17-Verhältnis <2 und eine durchschnittliche HER2-Kopienzahl <6,0 Signale/Zelle zeigt
• Urothelkarzinom (UC)
• Archivgewebe ist akzeptabel
• Metastasierte oder fortgeschrittene/unresezierbare Erkrankung:
• Für die Kohorten Diffuses Pleuramesotheliom (DPM) und Gastroösophageales Karzinom (GEC): keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung
• Patienten mit metastasierter Erkrankung nach Behandlung eines lokalisierten GEC können eine vorherige systemische Therapie (Chemotherapie und/oder Chemoradiotherapie) erhalten haben, wenn >6 Monate zwischen Therapieende und Registrierung vergangen sind.
• Ein vorheriger Zyklus einer Standardtherapie allein ohne BMS-986504 oder andere MTAP-Inhibitoren (ipi/nivo für DPM, FOLFOX + nivo für GEC) ist mit Genehmigung des Prüfarztes akzeptabel.
• Für die UC-Kohorte: muss mindestens eine vorherige Behandlungslinie ohne vorheriges Gemcitabin erhalten haben (vorherige Behandlung mit Gem+Platin in der perioperativen Situation ist erlaubt, wenn mindestens 12 Monate seit Studienbeginn vergangen sind)
• Patienten mit Rezidiverkrankung innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss einer vorherigen perioperativen systemischen Therapie sind mit Genehmigung des Prüfarztes teilnahmeberechtigt.
• Ein vorheriger Zyklus einer Standardtherapie allein mit Gemcitabin + Platin, ohne BMS-986504 oder andere MTAP-Inhibitoren, ist mit Genehmigung des Prüfarztes akzeptabel.
• Bestätigung der MTAP-Deletion entweder durch IHC oder NGS:
• MTAP-Deletion muss entweder durch IHC und/oder NGS (einschließlich FACETS) nachgewiesen werden, durchgeführt an Tumorgewebe (nicht Blut):
• IHC (unter Verwendung von Antikörper 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• IHC-Färbung, die Verlust der MTAP-Expression zeigt
• Gewebebasierte NGS-Optionen
• MSK-IMPACT Version 7 oder höher, die homozygoten MTAP-Kopienzahlverlust zeigt
• FACETS, die homozygote Deletion zeigt
• Andere CLIA-zugelassene kommerzielle Template-Version: 1-21-25
• Vollständiger Bericht muss zur Überprüfung und Bestätigung verfügbar sein
• Fälle mit diskrepanten Ergebnissen zwischen NGS und IHC, bei denen ein Test MTAP-Verlust/MTAP-Del zeigt und der andere MTAP-intakt zeigt, sind mit Genehmigung des Prüfarztes akzeptabel
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v 1.1 (oder für die DPM-Kohorte entweder gemäß RECIST v 1.1 oder modifiziertem RECIST [mRECIST] für Mesotheliom31)
• Keine Kontraindikationen für die Einnahme anderer Standardtherapeutika gemäß Packungsbeilage (und siehe Anhang IV) und nach Ermessen des Prüfarztes:
• DPM: Ipilimumab + Nivolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, Leucovorin und Oxaliplatin) + Nivolumab
• UC: Gemcitabin + Platin (Carboplatin oder Cisplatin)
• Alter ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Reproduktionsstatus:
• Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (wie bei Geburt zugewiesen) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienintervention einen negativen hochsensiblen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/L oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben, wie von lokalen Vorschriften gefordert.
• Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.
• Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (wie bei Geburt zugewiesen) müssen während der Interventionsperiode und für 14 Monate (für Frauen) nach der letzten Dosis der Studienintervention (oder länger, wenn von institutionellen Richtlinien gefordert) einer Kombination aus einer hormonellen und einer nicht-hormonellen Verhütungsmethode oder einer alleinigen nicht-hormonellen Methode zustimmen, die hochwirksam ist (mit einer Versagerrate von < 1% pro Jahr).
• Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (wie bei Geburt zugewiesen) müssen auch zustimmen, für denselben Zeitraum keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Reproduktion zu spenden.
• Bei Bedarf sollten diese Teilnehmerinnen beraten werden, vor der Behandlung Rat zu Eizellspende und Kryokonservierung von Keimzellen einzuholen.
• Weibliche Teilnehmer (wie bei Geburt zugewiesen) gelten als ohne Kinderwunschpotenzial, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:
• Mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal
• Dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie durchgeführt) mit Operation mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder bestätigt durch Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Test > 40 mIU/mL und Östradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Männliche Teilnehmer (wie bei Geburt zugewiesen) müssen während jeder sexuellen Aktivität (z. B. vaginal, anal, oral) mit einer Frau mit Kinderwunschpotenzial immer ein Latex- oder anderes synthetisches Kondom verwenden, auch wenn der Teilnehmer eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt hat oder wenn die Partnerin schwanger ist oder stillt. Männliche Teilnehmer (wie bei Geburt zugewiesen) sollten während der Interventionsperiode und für mindestens 11 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention (oder länger, wenn von institutionellen Richtlinien gefordert) weiterhin ein Kondom verwenden.
• Männliche Teilnehmer müssen während der Interventionsperiode und für mindestens 11 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention (oder länger, wenn von institutionellen Richtlinien gefordert) auf die Spende von Sperma verzichten.
• Bei Bedarf sollten männliche Teilnehmer beraten werden, vor der Behandlung Rat zu Samenspende und Kryokonservierung von Keimzellen einzuholen.
• Personen mit Kinderwunschpotenzial, die Partner männlicher Teilnehmer sind, sollten beraten werden, während der Interventionsperiode und für mindestens 11 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention für den männlichen Teilnehmer eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.
• Männliche Teilnehmer (wie bei Geburt zugewiesen) mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen während der Interventionsperiode und für mindestens 11 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention auf sexuelle Aktivität verzichten oder während jeder sexuellen Aktivität (z. B. vaginal, anal, oral) ein Kondom verwenden, auch wenn der Teilnehmer eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt hat.
• Stillende Partnerinnen männlicher Teilnehmer (wie bei Geburt zugewiesen) sollten beraten werden, ihren Gesundheitsdienstleister über die Verwendung einer geeigneten hochwirksamen Verhütung während der Zeit zu konsultieren, in der der männliche Teilnehmer Kondome verwenden muss.
• Erholung von den Nebenwirkungen vorheriger Therapie zum Zeitpunkt der Einschreibung auf Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Parameter, die durch andere Eignungskriterien ersetzt werden [z. B. Hämatologieparameter]). Hinweis: Teilnehmer mit vorherigen endokrinen Nebenwirkungen dürfen eingeschlossen werden, wenn sie stabil mit geeigneter Ersatztherapie behandelt werden und asymptomatisch sind.
• Erforderliche Organfunktion
• Adäquate hämatologische Funktion definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm^3
• Thrombozyten ≥ 100.000 Zellen/mm3
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Adäquate Nierenfunktion definiert als:
• Kreatinin-Clearance (CrCL) von ≥50 mL/min nach der CKD-Epi-Kreatinin-Gleichung
• Adäquate Leberfunktion definiert als:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle obere Grenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die einen Bilirubinspiegel ≤ 3 x ULN haben, können eingeschlossen werden)
• AST und ALT ≤5 x ULN
• Unterzeichnetes Einverständnisformular (ICF)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit PRMT5i oder MAT2Ai
• Symptomatische ZNS-Metastasen
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach zielgerichteter ZNS-Therapie keine Hinweise auf Progression zeigt und der Patient eine stabile Dosis Kortikosteroide einnimmt.
• Erhielt palliative Strahlentherapie innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder definitive SRS einschließlich ZNS-SRS innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn eine größere Operation hatten

  o Hinweis: Verfahren wie Biopsie, Pleurakatheter-Insertion, zentralvenöser Katheter oder andere kleinere Eingriffe sind erlaubt

• Eine der folgenden kardialen Anomalien:
• Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung
• Herzinsuffizienz ≥ NYHA-Klasse 3 innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung
• Verlängertes QTc > 500 Millisekunden oder Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms
• Child-Pugh-Klasse C Leberzirrhose
• Laufende medizinische Erkrankung, die nicht anderweitig aufgeführt ist und die Studie nach Ermessen des Prüfarztes ausschließen würde
• Unfähigkeit, Medikamente oral einzunehmen (BMS-986504 kann nicht über eine Gastrostomiesonde eingenommen werden), refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, biliärer Shunt, signifikante Darmresektion oder jeder andere Zustand, der die Darmmotilität oder Absorption signifikant beeinträchtigt und nach Meinung des behandelnden Arztes und/oder Prüfarztes eine ausreichende Absorption von BMS-986504 ausschließen würde
• Laufender Bedarf an einem Medikament, das ein starker Inhibitor oder starker Induktor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) oder ein Protonenpumpenhemmer ist, der vor Studienbeginn nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann
• HIV, HBV oder HCV mit nachweisbarer Viruslast
• Für Patienten mit bekannter HIV-, HBV- und/oder HCV-Infektion:
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie teilnahmeberechtigt.
• Für Patienten mit Hinweisen auf chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast mit oder ohne suppressive Therapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Vorgeschichte von HCV-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
• Schwanger oder stillend
• Vorhandensein einer anderen Malignität, die bei Krankheitsbewertungen mit der untersuchten Malignität verwechselt werden könnte.
• Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie teilnahmeberechtigt.