Um Estudo do BMS-986504 com Terapia Padrão para Pessoas com Cancro de Tumor Sólido

Critérios de Inclusão:

• Documentação da Doença:
• Os doentes devem ter confirmação patológica de uma das três doenças:
• Mesotelioma pleural difuso (MPD)
• Carcinoma gastroesofágico (CGE) incluindo adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas do esófago, junção gastroesofágica ou estômago.
• PD-L1 CPS ≥1 (usando o clone 73-10, DAKO)
• Sobreexpressão de HER2 negativa (usando o clone 4B5, Ventana): IHC HER2 0-1+, ou HER2 2+ com ISH mostrando relação HER2:CEP17 <2 e número médio de cópias de HER2 <6.0 sinais/célula
• Carcinoma urotelial (CU)
• Tecido arquivado é aceitável
• Doença metastática ou avançada/irressecável:
• Para as coortes de Mesotelioma Pleural Difuso (MPD) e Carcinoma Gastroesofágico (CGE): sem tratamento sistémico prévio para doença metastática
• Doentes com doença metastática após tratamento para CGE localizado podem ter recebido terapia sistémica prévia (quimioterapia e/ou quimiorradiação) se >6 meses tiverem decorrido entre o fim da terapia e o registo.
• Um ciclo prévio de terapia padrão isoladamente sem BMS-986504 ou outros inibidores de MTAP (ipi/nivo para MPD, FOLFOX + nivo para CGE) é aceitável com aprovação do IP.
• Para a coorte de CU: deve ter recebido pelo menos 1 linha de tratamento prévia sem gemcitabina prévia (tratamento prévio com Gem+Platina no contexto perioperatório é permitido se pelo menos 12 meses tiverem decorrido desde a inscrição no ensaio)
• Doentes com doença recorrente dentro de 1 ano após conclusão de terapia sistémica perioperatória prévia são elegíveis com aprovação do IP.
• Um ciclo prévio de terapia padrão isoladamente com gemcitabina + platina, sem BMS-986504 ou outros inibidores de MTAP, é aceitável com aprovação do IP.
• Confirmação de deleção de MTAP por IHC ou NGS:
• A deleção de MTAP deve ser detetada por IHC e/ou NGS (incluindo FACETS), realizada em tecido tumoral (não sangue):
• IHC (usando anticorpo 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• Coloração IHC mostrando perda de expressão de MTAP
• Opções de NGS baseadas em tecido
• MSK-IMPACT versão 7 ou superior mostrando perda de número de cópias homozigótica de MTAP
• FACETS mostrando deleção homozigótica
• Outro comercial aprovado CLIA Versão do Modelo: 1-21-25
• Relatório completo deve estar disponível para revisão e confirmação
• Casos com resultados discordantes entre NGS e IHC, nos quais um teste mostra perda de MTAP/deleção de MTAP e o outro mostra MTAP intacto, são aceitáveis com aprovação do IP
• Doença mensurável de acordo com RECIST v 1.1 (ou, para coorte de MPD, por RECIST v 1.1 ou RECIST modificado [mRECIST] para mesotelioma31)
• Sem contraindicações para receber outros agentes padrão de acordo com as bulas (e ver Anexo IV), e ao critério do IP:
• MPD: Ipilimumab + nivolumab
• CGE: FOLFOX (5-FU, leucovorina e oxaliplatina) + nivolumab
• CU: Gemcitabina + platina (carboplatina ou cisplatina)
• Idade ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Estado Reprodutivo:
• Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar (conforme atribuído à nascença) devem ter um teste de gravidez na urina ou soro altamente sensível (conforme exigido pelas regulamentações locais) negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriónica humana) nas 24 horas anteriores ao início da intervenção do estudo.
• Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nestes casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo.
• Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar (conforme atribuído à nascença) devem concordar em usar uma combinação de um método contracetivo hormonal e não hormonal ou um método não hormonal isoladamente que seja altamente eficaz (com uma taxa de falha < 1% por ano) durante o período de intervenção e durante 14 meses (para mulheres) após a última dose da intervenção do estudo (ou mais tempo se exigido pelas diretrizes institucionais)
• Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar (conforme atribuído à nascença) também devem concordar em não doar óvulos (ova, ovócitos) para fins de reprodução durante o mesmo período.
• Se necessário, estas participantes devem ser aconselhadas a procurar orientação sobre doação de óvulos e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
• Participantes do sexo feminino (conforme atribuído à nascença) são consideradas sem potencial de engravidar se cumprirem um dos seguintes critérios:
• Pós-menopausa há pelo menos 1 ano antes da visita de triagem
• Esterilidade permanente (submetida a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) com cirurgia pelo menos 1 mês antes da primeira dose do fármaco do estudo ou confirmada por teste de hormona folículo-estimulante (FSH) > 40 mUI/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Participantes do sexo masculino (conforme atribuído à nascença) serão obrigados a usar sempre um preservativo de látex ou outro preservativo sintético durante qualquer atividade sexual (por exemplo, vaginal, anal, oral) com uma mulher com potencial de engravidar, mesmo que o participante tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida ou se a parceira estiver grávida ou a amamentar. Participantes do sexo masculino (conforme atribuído à nascença) devem continuar a usar preservativo durante o período de intervenção e pelo menos 11 meses após a última dose da intervenção do estudo (ou mais tempo se exigido pelas diretrizes institucionais).
• Participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o período de intervenção e pelo menos 11 meses após a última dose da intervenção do estudo (ou mais tempo se exigido pelas diretrizes institucionais).
• Se necessário, participantes do sexo masculino devem ser aconselhados a procurar orientação sobre doação de esperma e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
• Indivíduos com potencial de engravidar que são parceiros de participantes do sexo masculino devem ser aconselhados a usar um método contracetivo altamente eficaz durante o período de intervenção e pelo menos 11 meses após a última dose da intervenção do estudo para o participante masculino
• Participantes do sexo masculino (conforme atribuído à nascença) com uma parceira grávida ou a amamentar devem concordar em permanecer abstinentes de atividade sexual ou usar preservativo masculino durante qualquer atividade sexual (por exemplo, vaginal, anal, oral), mesmo que o participante tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida, durante o período de intervenção e pelo menos 11 meses após a última dose da intervenção do estudo
• Parceiras a amamentar de participantes do sexo masculino (conforme atribuído à nascença) devem ser aconselhadas a consultar o seu prestador de cuidados de saúde sobre o uso de contraceção altamente eficaz apropriada durante o período em que o participante masculino é obrigado a usar preservativos
• Recuperação dos efeitos adversos da terapia prévia no momento da inscrição para a linha de base ou ≤ Grau 1 (excluindo alopecia, neuropatia periférica e parâmetros substituídos por outros critérios de elegibilidade [por exemplo, parâmetros hematológicos]). Nota: Participantes com efeitos adversos endócrinos prévios são permitidos inscrever-se se estiverem estáveis em terapia de reposição apropriada e assintomáticos.
• Função orgânica necessária
• Função hematológica adequada definida como:
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 células/mm^3
• Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Função renal adequada definida como:
• Clearance de creatinina (CrCL) de ≥50 mL/min pela equação de creatinina CKD-Epi
• Função hepática adequada definida como:
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x limite superior normal (LSN) institucional (doentes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
• AST e ALT ≤5 x LSN
• Formulário de consentimento informado (FCI) assinado

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com PRMT5i ou MAT2Ai
• Metástases do SNC sintomáticas
• Doentes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao SNC não mostrar evidência de progressão e o doente estiver numa dose estável de corticosteroides
• Recebeu radioterapia paliativa dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo ou SRS definitiva incluindo SRS do SNC dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo

• Doentes que realizaram cirurgia maior dentro de 3 semanas do início do fármaco do estudo

  o Nota: procedimentos como biópsia, inserção de cateter pleural, cateter venoso central ou outros procedimentos menores são permitidos

• Qualquer das seguintes anormalidades cardíacas:
• Angina de peito instável ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• Insuficiência cardíaca congestiva ≥ Classe NYHA 3 dentro de 6 meses antes da inscrição
• QTc prolongado > 500 milissegundos ou história de Síndrome do QT Longo
• Cirrose hepática classe C de Child-Pugh
• Doença médica em curso não listada de outra forma que impediria o estudo ao critério do IP
• Incapacidade de tomar medicamentos por via oral (BMS-986504 não pode ser tomado via sonda de gastrostomia), náuseas e vómitos refratários, má absorção, derivação biliar, ressecção intestinal significativa ou qualquer outra condição que afete significativamente a motilidade ou absorção intestinal e impediria a absorção adequada de BMS-986504 na opinião do médico tratante e/ou IP
• Necessidade contínua de um medicamento que seja um inibidor forte ou indutor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4 e/ou P-glicoproteína (P-gp) ou inibidor da bomba de protões que não possa ser alterado para tratamento alternativo antes da entrada no estudo
• VIH, VHB ou VHC com carga viral detetável
• Para doentes com infeção conhecida por VIH, VHB e/ou VHC:
• Doentes infetados pelo VIH em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável com ou sem terapia supressora
• Doentes com história de infeção por VHC devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral de VHC indetetável.
• Infeção ativa que requeira antibiótico(s) parenteral(is)
• Grávida ou a amamentar
• Presença de outra neoplasia maligna que pudesse ser confundida com a neoplasia maligna em estudo durante as avaliações da doença.
• Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.