Un estudio de BMS-986504 con terapia estándar para personas con cáncer de tumor sólido

Criterios de inclusión:

• Documentación de la enfermedad:
• Los pacientes deben tener confirmación patológica de una de las tres enfermedades:
• Mesotelioma pleural difuso (MPD)
• Carcinoma gastroesofágico (CGE) incluyendo adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas del esófago, unión gastroesofágica o estómago.
• PD-L1 CPS ≥1 (usando el clon 73-10, DAKO)
• Sobreexpresión de HER2 negativa (usando el clon 4B5, Ventana): IHC HER2 0-1+, o HER2 2+ con ISH mostrando una relación HER2:CEP17 <2 y un número promedio de copias de HER2 <6.0 señales/célula
• Carcinoma urotelial (CU)
• Se acepta tejido archivado
• Enfermedad metastásica o avanzada/no resecable:
• Para las cohortes de Mesotelioma Pleural Difuso (MPD) y Carcinoma Gastroesofágico (CGE): sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica
• Los pacientes con enfermedad metastásica después del tratamiento para CGE localizado pueden haber recibido terapia sistémica previa (quimioterapia y/o quimiorradiación) si han transcurrido >6 meses entre el final de la terapia y la inscripción.
• Un ciclo previo de terapia estándar solo sin BMS-986504 u otros inhibidores de MTAP (ipi/nivo para MPD, FOLFOX + nivo para CGE) es aceptable con la aprobación del PI.
• Para la cohorte de CU: debe haber recibido al menos 1 línea de tratamiento previa sin gemcitabina previa (se permite tratamiento previo con Gem+Platino en el entorno perioperatorio si han transcurrido al menos 12 meses desde la inscripción en el ensayo)
• Los pacientes con enfermedad recurrente dentro de 1 año después de completar la terapia sistémica perioperatoria previa son elegibles con la aprobación del PI.
• Un ciclo previo de terapia estándar solo con gemcitabina + platino, sin BMS-986504 u otros inhibidores de MTAP, es aceptable con la aprobación del PI.
• Confirmación de deleción de MTAP por IHC o NGS:
• La deleción de MTAP debe detectarse mediante IHC y/o NGS (incluyendo FACETS), realizado en tejido tumoral (no sangre):
• IHC (usando el anticuerpo 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• Tinción IHC que muestre pérdida de expresión de MTAP
• Opciones de NGS basadas en tejido
• MSK-IMPACT versión 7 o superior que muestre pérdida homocigota del número de copias de MTAP
• FACETS que muestre deleción homocigota
• Otras versiones comerciales aprobadas por CLIA Versión de plantilla: 1-21-25
• El informe completo debe estar disponible para revisión y confirmación
• Los casos con resultados discordantes entre NGS e IHC, en los que una prueba muestra pérdida/deleción de MTAP y la otra muestra MTAP intacto, son aceptables con la aprobación del PI
• Enfermedad medible según RECIST v 1.1 (o, para la cohorte de MPD, por RECIST v 1.1 o RECIST modificado [mRECIST] para mesotelioma31)
• Sin contraindicaciones para recibir otros agentes estándar según los prospectos (y ver Apéndice IV), y según el criterio del PI:
• MPD: Ipilimumab + nivolumab
• CGE: FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) + nivolumab
• CU: Gemcitabina + platino (carboplatino o cisplatino)
• Edad ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Estado reproductivo:
• Las participantes femeninas con potencial de gestación (asignadas al nacer) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero altamente sensible (según lo requieran las regulaciones locales) negativa (sensibilidad mínima 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 24 horas previas al inicio de la intervención del estudio.
• Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
• Las participantes femeninas con potencial de gestación (asignadas al nacer) deben aceptar usar una combinación de un método anticonceptivo hormonal y no hormonal o un método no hormonal solo que sea altamente efectivo (con una tasa de fallo < 1% por año) durante el período de intervención y durante 14 meses (para mujeres) después de la última dosis de la intervención del estudio (o más tiempo si lo requieren las pautas institucionales)
• Las participantes femeninas con potencial de gestación (asignadas al nacer) también deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante el mismo período.
• Si es necesario, se debe aconsejar a estas participantes que busquen asesoramiento sobre la donación de óvulos y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.
• Las participantes femeninas (asignadas al nacer) se consideran sin potencial de gestación si cumplen uno de los siguientes criterios:
• Postmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección
• Estériles permanentemente (se han sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio o confirmado por prueba de hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL y estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Los participantes masculinos (asignados al nacer) deberán usar siempre un condón de látex u otro sintético durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral) con una mujer con potencial de gestación, incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa o si la pareja está embarazada o amamantando. Los participantes masculinos (asignadas al nacer) deben continuar usando un condón durante el período de intervención y durante al menos 11 meses después de la última dosis de la intervención del estudio (o más tiempo si lo requieren las pautas institucionales).
• Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el período de intervención y durante al menos 11 meses después de la última dosis de la intervención del estudio (o más tiempo si lo requieren las pautas institucionales).
• Si es necesario, se debe aconsejar a los participantes masculinos que busquen asesoramiento sobre la donación de esperma y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.
• Se debe aconsejar a las personas con potencial de gestación que son parejas de participantes masculinos que usen un método anticonceptivo altamente efectivo durante el período de intervención y durante al menos 11 meses después de la última dosis de la intervención del estudio para el participante masculino
• Los participantes masculinos (asignados al nacer) con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse de la actividad sexual o usar un condón masculino durante cualquier actividad sexual (por ejemplo, vaginal, anal, oral), incluso si el participante se ha sometido a una vasectomía exitosa, durante el período de intervención y durante al menos 11 meses después de la última dosis de la intervención del estudio
• Se debe aconsejar a las parejas en período de lactancia de los participantes masculinos (asignados al nacer) que consulten a su proveedor de atención médica sobre el uso de anticonceptivos altamente efectivos apropiados durante el tiempo que el participante masculino debe usar condones
• Recuperación de los efectos adversos de la terapia previa en el momento de la inscripción al nivel basal o ≤ Grado 1 (excluyendo alopecia, neuropatía periférica y parámetros reemplazados por otros criterios de elegibilidad [por ejemplo, parámetros hematológicos]). Nota: Se permite inscribir a participantes con efectos adversos endocrinos previos si se mantienen estables con terapia de reemplazo apropiada y están asintomáticos.
• Función orgánica requerida
• Función hematológica adecuada definida de la siguiente manera:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500 células/mm^3
• Plaquetas ≥ 100,000 células/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Función renal adecuada definida de la siguiente manera:
• Aclaramiento de creatinina (CrCL) de ≥50 mL/min mediante la ecuación de creatinina CKD-Epi
• Función hepática adecuada definida de la siguiente manera:
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior normal (LSN) institucional (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina ≤ 3 x LSN pueden ser inscritos)
• AST y ALT ≤5 x LSN
• Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con PRMT5i o MAT2Ai
• Metástasis del SNC sintomáticas
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestra evidencia de progresión y el paciente está con una dosis estable de corticosteroides
• Recibió radioterapia paliativa dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio o SRS definitiva incluyendo SRS del SNC dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio

• Pacientes que han tenido cirugía mayor dentro de las 3 semanas del inicio del fármaco del estudio

  o Nota: se permiten procedimientos como biopsia, inserción de catéter pleural, catéter venoso central u otros procedimientos menores

• Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:
• Angina de pecho inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inscripción
• Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase NYHA 3 dentro de los 6 meses previos a la inscripción
• QTc prolongado > 500 milisegundos o antecedentes de Síndrome de QT Largo
• Cirrosis hepática Clase C de Child-Pugh
• Enfermedad médica en curso no enumerada de otro modo que impida el estudio según el criterio del PI
• Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral (BMS-986504 no puede tomarse a través de sonda de gastrostomía), náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar, resección intestinal significativa, o cualquier otra condición que afecte significativamente la motilidad o absorción intestinal y que impida una absorción adecuada de BMS-986504 según la opinión del médico tratante y/o el PI
• Necesidad continua de un medicamento que sea un inhibidor fuerte o inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 y/o P-glucoproteína (P-gp) o inhibidor de la bomba de protones que no pueda cambiarse a un tratamiento alternativo antes de la entrada al estudio
• VIH, VHB o VHC con carga viral detectable
• Para pacientes con infección conocida por VIH, VHB y/o VHC:
• Los pacientes infectados por VIH en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con o sin terapia supresora
• Los pacientes con antecedentes de infección por VHC deben haber sido tratados y curados. Para pacientes con infección por VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Infección activa que requiera antibiótico(s) parenteral(es)
• Embarazada o en período de lactancia
• Presencia de otra malignidad que pueda confundirse con la malignidad bajo estudio durante las evaluaciones de la enfermedad.
• Los pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.