En undersøgelse af BMS-986504 sammen med standardbehandling til personer med solid tumorcancer

Inklusionskriterier:

• Dokumentation af sygdom:
• Patienter skal have patologisk bekræftelse af en af tre sygdomme:
• Diffus pleural mesothelioma (DPM)
• Gastroøsofageal karcinom (GEC) inklusive adenokarcinom eller pladecellekarcinom i spiserøret, gastroøsofageal overgangen eller maven.
• PD-L1 CPS ≥1 (ved brug af klon 73-10, DAKO)
• HER2-overudtryk negativ (ved brug af klon 4B5, Ventana): HER2 IHC 0-1+, eller HER2 2+ med ISH visende HER2:CEP17 forhold <2 og gennemsnitligt HER2 kopital <6,0 signaler/celle
• Urotelialt karcinom (UC)
• Arkivvæv er acceptabelt
• Metastatisk eller fremskreden/uresekabel sygdom:
• For Diffus Pleural Mesothelioma (DPM) og Gastroesophageal Carcinoma (GEC) kohorter: ingen tidligere systemisk behandling for metastatisk sygdom
• Patienter med metastatisk sygdom efter behandling for lokaliseret GEC kan have modtaget tidligere systemisk terapi (kemoterapi og/eller kemoradiation) hvis >6 måneder er forløbet mellem afslutningen af terapi og registrering.
• En tidligere cyklus af standardbehandling alene uden BMS-986504 eller andre MTAP-hæmmere (ipi/nivo for DPM, FOLFOX + nivo for GEC) er acceptabel med PI-godkendelse.
• For UC-kohorten: skal have modtaget mindst 1 tidligere behandlingslinje uden tidligere gemcitabin (tidligere behandling med Gem+Platin i perioperativt regi er tilladt hvis mindst 12 måneder er forløbet fra forsøgsindskrivning)
• Patienter med tilbagevendende sygdom inden for 1 år efter afslutning af tidligere perioperativ systemisk terapi er berettigede med PI-godkendelse.
• En tidligere cyklus af standardbehandling alene med gemcitabin + platin, uden BMS-986504 eller andre MTAP-hæmmere, er acceptabel med PI-godkendelse.
• Bekræftelse af MTAP-sletning ved enten IHC eller NGS:
• MTAP-sletning skal påvises ved enten IHC og/eller NGS (inklusive FACETS), udført på tumorvæv (ikke blod):
• IHC (ved brug af antistof 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• IHC-farvning visende tab af MTAP-ekspression
• Vævsbaserede NGS-muligheder
• MSK-IMPACT version 7 eller nyere visende homozygot MTAP-kopitaltab
• FACETS visende homozygot sletning
• Andre CLIA-godkendte kommercielle Skabelonversion: 1-21-25
• Fuld rapport skal være tilgængelig for gennemgang og bekræftelse
• Tilfælde med uoverensstemmende resultater mellem NGS og IHC, hvor den ene test viser MTAP-tab/MTAP-sletning og den anden viser MTAP-intakt, er acceptabel med PI-godkendelse
• Målbar sygdom per RECIST v 1.1 (eller for DPM-kohorten, ved enten RECIST v 1.1 eller modificeret RECIST [mRECIST] for mesothelioma31)
• Ingen kontraindikationer mod at modtage andre standardbehandlingsmidler per indlægsseddel (og se Bilag IV), og efter PI's skøn:
• DPM: Ipilimumab + nivolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, leucovorin og oxaliplatin) + nivolumab
• UC: Gemcitabin + platin (carboplatin eller cisplatin)
• Alder ≥ 18
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Reproduktiv status:
• Kvindelige deltagere med barnepotentiale (som tildelt ved fødslen) skal have en negativ højfølsom urin- eller serumtest (som kræves af lokale forskrifter) graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af humant koriongonadotropin) inden for 24 timer før start af forsøgsintervention.
• Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
• Kvindelige deltagere med barnepotentiale (som tildelt ved fødslen) skal acceptere at bruge en kombination af en hormonel og en ikke-hormonel præventionsmetode eller en ikke-hormonel metode alene, der er højeffektiv (med en fiaskorate på < 1% om året) under interventionsperioden og i 14 måneder (for kvinder) efter sidste dosis af forsøgsintervention (eller længere hvis krævet af institutionelle retningslinjer)
• Kvindelige deltagere med barnepotentiale (som tildelt ved fødslen) skal også acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til reproduktionsformål i samme periode.
• Hvis nødvendigt, bør disse deltagere rådgives om at søge vejledning om ægdonation og kryokonservering af kimeceller før behandling.
• Kvindelige deltagere (som tildelt ved fødslen) anses for at være uden barnepotentiale hvis de opfylder et af følgende kriterier:
• Postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget
• Permanent steril (har gennemgået hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) med kirurgi mindst 1 måned før første dosis af forsøgsmedicin eller bekræftet af follikelstimulerende hormon (FSH) test > 40 mIU/mL og estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Mandlige deltagere (som tildelt ved fødslen) skal altid bruge en latex eller anden syntetisk kondom under enhver seksuel aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral) med en kvinde med barnepotentiale, selvom deltageren har gennemgået en succesfuld vasektomi eller hvis partneren er gravid eller ammer. Mandlige deltagere (som tildelt ved fødslen) bør fortsætte med at bruge kondom under interventionsperioden og i mindst 11 måneder efter sidste dosis af forsøgsintervention (eller længere hvis krævet af institutionelle retningslinjer).
• Mandlige deltagere skal undlade at donere sæd under interventionsperioden og i mindst 11 måneder efter sidste dosis af forsøgsintervention (eller længere hvis krævet af institutionelle retningslinjer).
• Hvis nødvendigt, bør mandlige deltagere rådgives om at søge vejledning om sæddonation og kryokonservering af kimeceller før behandling.
• Personer med barnepotentiale, der er partnere til mandlige deltagere, bør rådgives om at bruge en højeffektiv præventionsmetode under interventionsperioden og i mindst 11 måneder efter sidste dosis af forsøgsintervention for den mandlige deltager
• Mandlige deltagere (som tildelt ved fødslen) med en gravid eller ammende partner skal acceptere at være afholdende fra seksuel aktivitet eller bruge en mandlig kondom under enhver seksuel aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral), selvom deltageren har gennemgået en succesfuld vasektomi, under interventionsperioden og i mindst 11 måneder efter sidste dosis af forsøgsintervention
• Ammede partnere til mandlige deltagere (som tildelt ved fødslen) bør rådgives om at konsultere deres sundhedsplejer om brug af passende højeffektiv prævention i den periode den mandlige deltager skal bruge kondomer
• Genopretning fra bivirkningerne af tidligere terapi på tidspunktet for indskrivning til baseline eller ≤ Grad 1 (undtagen hårtab, perifer neuropati og parametre erstattet af andre berettigelseskriterier [f.eks. hematologiparametre]). Bemærk: Deltagere med tidligere endokrine bivirkninger må indskrives hvis de er stabilt vedligeholdt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
• Nødvendig organfunktion
• Tilstrækkelig hematologisk funktion defineret som følger:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,500 celler/mm^3
• Blodplader ≥ 100,000 celler/mm3
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dl
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som følger:
• Kreatinin clearance (CrCL) på ≥50 mL/min ved CKD-Epi kreatininligning
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som følger:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (patienter med kendt Gilberts sygdom som har bilirubinniveau ≤ 3 x ULN kan indskrives)
• AST og ALT ≤5 x ULN
• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)

Eksklusionskriterier:

• Tidligere behandling med PRMT5i eller MAT2Ai
• Symptomatiske CNS-metastaser
• Patienter med behandlede hjerne metastaser er berettigede hvis opfølgende hjerne billeddannelse efter CNS-retteret terapi viser ingen tegn på progression og patienten er på en stabil dosis af kortikosteroider
• Modtaget palliativ stråleterapi inden for 3 dage før start af forsøgsbehandling eller definitiv SRS inklusive CNS SRS inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling

• Patienter som har haft større kirurgi inden for 3 uger af start af forsøgsmedicin

  o Bemærk: procedurer som biopsi, pleural kateter indsættelse, central venekateter eller andre mindre procedurer er tilladt

• Enhver af følgende kardiologiske abnormaliteter:
• Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
• Kongestivt hjertesvigt ≥ NYHA Klasse 3 inden for 6 måneder før indskrivning
• Forlænget QTc > 500 millisekunder eller historie med Long QT Syndrome
• Child-Pugh klasse C levercirrose
• Løbende medicinsk sygdom ikke ellers nævnt som ville forhindre forsøg efter PI's skøn
• Manglende evne til at indtage medicin peroralt (BMS-986504 kan ikke indtages via gastrostomirør), refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, galde-shunt, betydelig tarmresektion, eller enhver anden tilstand som signifikant påvirker tarmmotilitet eller absorption og ville forhindre tilstrækkelig absorption af BMS-986504 efter behandlende læges og/eller PI's mening
• Løbende behov for medicin som er en stærk hæmmer eller stærk inducer af cytochrom P450 (CYP) 3A4 og/eller P-glykoprotein (P-gp) eller protonpumpehæmmer som ikke kan skiftes til alternativ behandling før forsøgsindtræden
• HIV, HBV eller HCV med påviselig viral load
• For patienter med kendt HIV, HBV og/eller HCV infektion:
• HIV-infikerede patienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral load inden for 6 måneder er berettigede til dette forsøg.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion, skal HBV viral load være upåviselig med eller uden suppresiv terapi
• Patienter med en historie af HCV infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV infektion som er under nuværende behandling, er de berettigede hvis de har en upåviselig HCV viral load.
• Aktiv infektion krævende parenteral(e) antibiotikum(a)
• Gravid eller ammende
• Tilstedeværelse af et andet malignitet som kunne forveksles med det undersøgte malignitet under sygdomsvurderinger.
• Patienter med et tidligere eller samtidigt malignitet hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet er berettigede til dette forsøg.