Badanie BMS-986504 w połączeniu z terapią standardową u osób z nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

• Dokumentacja choroby:
• Pacjenci muszą mieć patologiczne potwierdzenie jednej z trzech chorób:
• Rozlany opłucnowy międzybłoniak (DPM)
• Rak żołądkowo-przełykowy (GEC), w tym gruczolakorak lub rak płaskonabłonkowy przełyku, połączenia żołądkowo-przełykowego lub żołądka.
• PD-L1 CPS ≥1 (przy użyciu klonu 73-10, DAKO)
• Ujemna ekspresja HER2 (przy użyciu klonu 4B5, Ventana): IHC HER2 0-1+ lub HER2 2+ z ISH wykazującym stosunek HER2:CEP17 <2 i średnią liczbę kopii HER2 <6,0 sygnałów/komórkę
• Rak urotelialny (UC)
• Dopuszczalna jest tkanka archiwalna
• Choroba przerzutowa lub zaawansowana/nieoperacyjna:
• Dla kohort rozlanego opłucnowego międzybłoniaka (DPM) i raka żołądkowo-przełykowego (GEC): brak wcześniejszego leczenia systemowego choroby przerzutowej
• Pacjenci z chorobą przerzutową po leczeniu miejscowego GEC mogli otrzymać wcześniejszą terapię systemową (chemioterapię i/lub chemioradioterapię), jeśli od zakończenia leczenia do rejestracji minęło >6 miesięcy.
• Jeden wcześniejszy cykl standardowej terapii bez BMS-986504 lub innych inhibitorów MTAP (ipi/nivo dla DPM, FOLFOX + nivo dla GEC) jest dopuszczalny za zgodą głównego badacza (PI).
• Dla kohorty UC: musieli otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia bez wcześniejszej gemcytabiny (wcześniejsze leczenie Gem+Platyną w okresie okołooperacyjnym jest dozwolone, jeśli od rozpoczęcia badania minęło co najmniej 12 miesięcy)
• Pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 1 roku od zakończenia wcześniej stosowanej okołooperacyjnej terapii systemowej są uprawnieni za zgodą głównego badacza (PI).
• Jeden wcześniejszy cykl standardowej terapii z gemcytabiną + platyną, bez BMS-986504 lub innych inhibitorów MTAP, jest dopuszczalny za zgodą głównego badacza (PI).
• Potwierdzenie delecji MTAP za pomocą IHC lub NGS:
• Delecja MTAP musi zostać wykryta za pomocą IHC i/lub NGS (w tym FACETS), wykonanych na tkance nowotworowej (nie krwi):
• IHC (przy użyciu przeciwciała 1813, NBP2-75730, Novus Biologicals)30
• Barwienie IHC wykazujące utratę ekspresji MTAP
• Opcje NGS oparte na tkance
• MSK-IMPACT wersja 7 lub nowsza wykazująca homozygotyczną utratę liczby kopii MTAP
• FACETS wykazujący homozygotyczną delecję
• Inne komercyjne testy zatwierdzone przez CLIA Wersja szablonu: 1-21-25
• Pełny raport musi być dostępny do przeglądu i potwierdzenia
• Przypadki z rozbieżnymi wynikami między NGS a IHC, w których jeden test wykazuje utratę/delecję MTAP, a drugi wykazuje nienaruszony MTAP, są dopuszczalne za zgodą głównego badacza (PI)
• Mierzalna choroba według RECIST v 1.1 (lub, dla kohorty DPM, według RECIST v 1.1 lub zmodyfikowanego RECIST [mRECIST] dla międzybłoniaka31)
• Brak przeciwwskazań do otrzymywania innych standardowych leków zgodnie z ulotkami (oraz zobacz Załącznik IV) oraz według uznania głównego badacza (PI):
• DPM: Ipilimumab + niwolumab
• GEC: FOLFOX (5-FU, leukoworyna i oksaliplatyna) + niwolumab
• UC: Gemcytabina + platyna (karboplatyna lub cisplatyna)
• Wiek ≥ 18 lat
• KPS ≥ 70/ECOG <1
• Status rozrodczy:
• Uczestniczki płci żeńskiej zdolne do zajścia w ciążę (przypisane przy urodzeniu) muszą mieć negatywny test ciążowy o wysokiej czułości z moczu lub surowicy (zgodnie z wymogami lokalnymi) (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Jeśli test z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny (np. wynik niejednoznaczny), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest pozytywny.
• Uczestniczki płci żeńskiej zdolne do zajścia w ciążę (przypisane przy urodzeniu) muszą zgodzić się na stosowanie kombinacji metody hormonalnej i niehormonalnej lub samej metody niehormonalnej, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie) podczas okresu interwencji oraz przez 14 miesięcy (dla kobiet) po ostatniej dawce interwencji badawczej (lub dłużej, jeśli wymagają tego wytyczne instytucjonalne)
• Uczestniczki płci żeńskiej zdolne do zajścia w ciążę (przypisane przy urodzeniu) muszą również zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych przez ten sam okres.
• W razie potrzeby tym uczestniczkom należy doradzić poszukiwanie porady dotyczącej oddawania komórek jajowych i krioprezerwacji komórek rozrodczych przed leczeniem.
• Uczestniczki płci żeńskiej (przypisane przy urodzeniu) uznaje się za niezdolne do zajścia w ciążę, jeśli spełniają jedno z następujących kryteriów:
• Okres pomenopauzalny trwający co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową
• Trwała sterylność (przebyta histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna owariektomia) z operacją wykonaną co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką leku badawczego lub potwierdzona testem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/mL i estradiolem < 40 pg/mL (<140 pmol/L)
• Uczestnicy płci męskiej (przypisani przy urodzeniu) będą zobowiązani do zawsze używania lateksowej lub innej syntetycznej prezerwatywy podczas każdej aktywności seksualnej (np. waginalnej, analnej, oralnej) z kobietą zdolną do zajścia w ciążę, nawet jeśli uczestnik przeszedł udaną wazektomię lub jeśli partnerka jest w ciąży lub karmi piersią. Uczestnicy płci męskiej (przypisani przy urodzeniu) powinni kontynuować używanie prezerwatywy podczas okresu interwencji oraz przez co najmniej 11 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej (lub dłużej, jeśli wymagają tego wytyczne instytucjonalne).
• Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia podczas okresu interwencji oraz przez co najmniej 11 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej (lub dłużej, jeśli wymagają tego wytyczne instytucjonalne).
• W razie potrzeby uczestnikom płci męskiej należy doradzić poszukiwanie porady dotyczącej oddawania nasienia i krioprezerwacji komórek rozrodczych przed leczeniem.
• Osobom zdolnym do zajścia w ciążę, które są partnerkami uczestników płci męskiej, należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas okresu interwencji oraz przez co najmniej 11 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej dla uczestnika płci męskiej
• Uczestnicy płci męskiej (przypisani przy urodzeniu) z ciężarną lub karmiącą piersią partnerką muszą zgodzić się na powstrzymanie się od aktywności seksualnej lub używanie męskiej prezerwatywy podczas każdej aktywności seksualnej (np. waginalnej, analnej, oralnej), nawet jeśli uczestnik przeszedł udaną wazektomię, podczas okresu interwencji oraz przez co najmniej 11 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej
• Karmiącym piersią partnerkom uczestników płci męskiej (przypisanych przy urodzeniu) należy doradzić konsultację z ich opiekunem zdrowotnym w sprawie stosowania odpowiedniej wysoce skutecznej antykoncepcji w czasie, gdy uczestnik płci męskiej jest zobowiązany do używania prezerwatyw
• Powrót do zdrowia po niepożądanych skutkach wcześniejszej terapii w momencie rejestracji do wartości wyjściowych lub ≤ stopnia 1 (z wyłączeniem łysienia, neuropatii obwodowej i parametrów zastąpionych przez inne kryteria kwalifikacyjne [np. parametry hematologiczne]). Uwaga: Uczestnicy z wcześniejszymi niepożądanymi skutkami endokrynnymi mogą zostać zrekrutowani, jeśli są stabilnie utrzymywani na odpowiedniej terapii zastępczej i są bezobjawowi.
• Wymagana funkcja narządów
• Prawidłowa funkcja hematologiczna zdefiniowana następująco:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 500 komórek/mm^3
• Płytki krwi ≥ 100 000 komórek/mm3
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Prawidłowa funkcja nerek zdefiniowana następująco:
• Klirens kreatyniny (CrCL) ≥50 mL/min według równania kreatyniny CKD-Epi
• Prawidłowa funkcja wątroby zdefiniowana następująco:
• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) instytucji (pacjenci ze znaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny ≤ 3 x ULN, mogą zostać zrekrutowani)
• AST i ALT ≤5 x ULN
• Podpisana forma świadomej zgody (ICF)

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie PRMT5i lub MAT2Ai
• Objawowe przerzuty do OUN
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu są uprawnieni, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii skierowanej na OUN nie wykazuje oznak progresji i pacjent przyjmuje stabilną dawkę kortykosteroidów
• Otrzymana paliatywna radioterapia w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub ostateczna SRS, w tym SRS OUN, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leku badawczego

  o Uwaga: procedury takie jak biopsja, założenie cewnika opłucnowego, cewnika żylnego centralnego lub inne drobne procedury są dozwolone

• Jakakolwiek z następujących nieprawidłowości sercowych:
• Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Niewydolność serca ≥ klasy NYHA 3 w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Przedłużony QTc > 500 milisekund lub historia zespołu długiego QT
• Marskość wątroby w klasie C według Childa-Pugha
• Trwająca choroba medyczna niewymieniona inaczej, która uniemożliwiłaby badanie według uznania głównego badacza (PI)
• Niezdolność do przyjmowania leków doustnie (BMS-986504 nie może być przyjmowany przez zgłębnik gastrostomijny), uporczywe nudności i wymioty, złe wchłanianie, przetoka żółciowa, znaczna resekcja jelita lub jakikolwiek inny stan, który znacząco wpływa na motorykę lub wchłanianie w jelitach i uniemożliwiłby odpowiednie wchłanianie BMS-986504 w opinii lekarza prowadzącego i/lub głównego badacza (PI)
• Trwająca konieczność stosowania leku będącego silnym inhibitorem lub silnym induktorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 i/lub glikoproteiny P (P-gp) lub inhibitora pompy protonowej, którego nie można zmienić na alternatywne leczenie przed rozpoczęciem badania
• HIV, HBV lub HCV z wykrywalnym wiremią
• Dla pacjentów ze znanym zakażeniem HIV, HBV i/lub HCV:
• Pacjenci zakażeni HIV, przyjmujący skuteczną terapię antyretrowirusową z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy, są uprawnieni do tego badania.
• Dla pacjentów z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wiremia HBV musi być niewykrywalna z lub bez terapii supresyjnej
• Pacjenci z historią zakażenia HCV muszą być leczeni i wyleczeni. Dla pacjentów z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, są uprawnieni, jeśli mają niewykrywalną wiremię HCV.
• Aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków
• Ciaża lub karmienie piersią
• Obecność innego nowotworu złośliwego, który mógłby zostać pomylony z badanym nowotworem podczas oceny choroby.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału, aby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do tego badania.