Reduserer seponering av aspirinbehandling etter hodetraume forekomsten av kronisk subduralt hematom?

Vitenskapelig bakgrunn Kronisk subduralt hematom (CSDH) er en velbeskrevet følge av mindre hodetraumer hos den eldre befolkningen. Kjente risikofaktorer for utvikling av denne tilstanden er høy alder, tidligere blødninger, intrakraniell hypotensjon og antikoagulerende eller antiaggregerende terapi før traumet [1-3, 10].

Anti-aggregeringsterapi, inkludert behandling med lavdose aspirin (LDA) er en etablert risikofaktor for utvikling av en CSDH. Blant pasienter som har et kronisk subduralt hematom, har 16-76 % en historie med antiaggregasjonsterapi [6, 9, 13], men det er fortsatt uklart om den økte risikoen er relatert til behandling før traumet eller til fortsatt behandling med LDA etter traumet, mens hematomet visstnok utvikler seg.

Dette har implikasjoner for daglig klinisk praksis. Det er uklart om fortsatt antiaggregasjonsbehandling etter et mindre hodetraume øker risikoen for utvikling av CSDH, og derfor er det uklart om det er indisert å avslutte slik behandling etter et mindre hodetraume.

Vi tar sikte på å vurdere om fortsatt aspirinbehandling øker risikoen for CSDH hos milde hodetraumepasienter 50 år og eldre som har negativ hode-CT.

Kort gjennomgang av litteraturen Risikoen for blødningskomplikasjoner forbundet med LDA-profylakse er omfattende rapportert. I 2006 utførte McQuaide og Laine [4] en systematisk oversikt og metaanalyse for å vurdere den relative og absolutte risikoen for klinisk relevante bivirkninger hos pasienter behandlet med LDA eller klopidogrel for kardiovaskulær profylakse. De inkluderte randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet kardiovaskulære utfall og bivirkninger hos pasienter behandlet med placebo, LDA og klopidogrel fra 1966-2004 i deres analyse. Forfatterne fant en meget beskjeden 0,3 % (3 pasienter promille) økning i den absolutte risikoen for intrakraniell blødning forbundet med bruk av aspirin, selv om CSDH i kjølvannet av hodetraumer ikke ble spesifikt diskutert.

Et år tidligere sammenlignet Serebruany et al [11] risikoen for blødning assosiert med < 100 mg, 100-200 mg og > 200 mg doser av aspirin i en metaanalyse av 31 studier som involverte 192 036 pasienter. De rapporterte store blødningshendelser (intrakraniell blødning; åpen blødning med reduksjon ≥ 5g/dl i hemoglobin eller ≥ 15 % i hematokrit) hos 1,5 % av pasientene på doser < 100 mg, 1,5 % av pasientene ved 100-200 mg og 2,3 % av pasienter på den høyeste dosen. Forekomst av CSDH ble ikke rapportert.

Aspirin har vært assosiert med økt risiko for postoperativ intrakraniell blødning [5, 7] og CSDH [13] Men til tross for de sterke bevisene på at aspirinbehandling øker risikoen for intrakraniell blødning, er det overraskende mangel på forskning som styrer beslutningen å fortsette eller seponere aspirin hos pasienter som har pådratt seg milde hodetraumer uten tegn til skade på CT.

Tauber et al [14] vurderte nylig forekomsten av sekundær intrakraniell blødning i en prospektiv studie av 100 milde hodetraumepasienter 65 år og eldre på LDA-profylakse. Primær CT-skanning hos alle deltakerne viste ingen tegn på intrakraniell blødning. Gjentatt CT, utført innen 12-24 timer, avslørte sekundær intrakraniell blødning som førte til død hos én pasient, kirurgisk inngrep hos én, og konservativ behandling med et begivenhetsløst klinisk forløp hos to pasienter. Forfatterne anbefalte gjentatt CT etter 12-24 timer eller 48 timers sykehusobservasjon for eldre pasienter på LDA-profylakse.

I 2003, Spektor et al. undersøkte rollen til LDA-profylakse i utviklingen av akutte traumatiske funn etter en mild til moderat hodeskade [12]. De evaluerte 231 pasienter, og sammenlignet de som fikk aspirinbehandling med de som ikke var det. Interessant nok fant forfatterne ingen signifikant økning i frekvensen av intrakraniell blødning hos pasienter som fikk profylaktisk LDA-behandling, men de vurderte ikke forekomsten av forsinket blødning.

I 1992 gjennomgikk Reymond et al egenskapene til 39 pasienter som utviklet kronisk subduralt hematom i en populasjon på 198 pasienter innlagt etter alvorlig hodetraume med ulike former for intrakraniell blødning på original CT [8]. De fant at risikofaktorer for intrakraniell blødning var alder, alkoholforbruk og antikoagulasjons- eller antiaggregasjonsterapi. Fem (13 %) pasienter med kronisk subduralt hematom hadde blitt behandlet med aspirin. Forfatterne konkluderte med at pasienter på profylaktisk LDA-behandling har risiko for å utvikle kronisk subduralt hematom.

Flere andre studier evaluerte retrospektivt rollen til LDA-behandling i utviklingen av kroniske subdurale hematomer. Andelen pasienter med kronisk subduralt hematom som ble behandlet med aspirin varierte mye. O'Brien et al rapporterte behandling med LDA hos 93 av 123 (76%) pasienter med spontane hematomer [6]. På den andre enden av skalaen, Rust et al. rapporterte denne behandlingen hos bare 18 av 81 pasienter (22 %) [9] og Stroobandt hos 16 av 100 (16 %) [13].

To studier rapporterte ingen effekt av aspirinbehandling på tilbakefallsfrekvensen av kroniske subdurale hematomer etter drenering. Torohashi et al [15] gjennomgikk retrospektivt 343 påfølgende pasienter behandlet med kirurgisk drenasje for CSDH og påfølgende residiv. Pasientene ble rådet til å avbryte antikoagulasjon og antiaggregering i én uke etter innledende drenering. Forfatterne fant ingen statistisk signifikant sammenheng mellom antikoagulasjons- eller antiaggregeringsterapi og tilbakefall av CSDH, men tilbakefall skjedde med et kortere intervall hos pasienter behandlet med antikoagulasjons- eller antiaggregasjonsterapi.

Forskningsmål Vurdere om fortsettelse av lavdose aspirinbehandling øker risikoen for utvikling av kronisk subduralt hematom i 3-5 uker etter mildt hodetraume hos pasienter 50 år og oppover.

Vurder om seponering av LDA-behandling reduserer risikoen for utvikling av kronisk subduralt hematom i løpet av 3-5 uker etter mild hodeskade hos pasienter 50 år og oppover.

Vurder om seponering av LDA-behandling er assosiert med en økning i klinisk signifikante bivirkninger, inkludert hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep eller vaskulære eller tromboemboliske hendelser i løpet av 3-5 uker etter mild hodetraume hos pasienter 50 år og oppover.

Etabler en studieprotokoll som kan tjene som grunnlag for en større og mer definitiv multiinstitusjonell studie.

Vi antar at fortsettelse av LDA ikke vil øke risikoen for CSDH i 3-5 ukers oppfølgingsperiode etter mindre hodetraumer.

Vi antar at seponering av LDA i 3-5 uker ikke vil være assosiert med en økning i antall klinisk signifikante kardiovaskulære hendelser.

Forventet betydning Det er foreløpig ingen konsensus om fortsettelse eller opphør av profylaktisk aspirinbehandling etter mild hodetraume hos pasienter uten umiddelbare tegn på blødningsskade. Den evidensbaserte kunnskapen som vil bli oppnådd i denne studien, og fra større multi-institusjonelle studier vil ha betydelige kliniske implikasjoner.

Metoder Alle pasienter som sees i Hadassah-Hebrew University Medical Centers avdeling for akuttmedisin etter hodetraumer blir undersøkt av nevrokirurgen på tilkalling. En fullstendig anamnese tas, og pasientene gjennomgår en grundig fysisk og nevrologisk undersøkelse. Pasienter som melder seg til legevakten etter lettere traumer som behandles med LDA på skadetidspunktet, blir rutinemessig henvist til umiddelbar CT-hode uten kontrast. Blodprøver for å vurdere protrombintid, delvis tromboplastintid, INR og antall blodplater utføres. En detaljert historie er tatt for å fastslå årsaken til aspirinbehandling. Pasienter med hode-CT som er negativ for traumatiske funn, og med normal nevrologisk undersøkelse eller ingen endring fra nevrologisk baseline før traume, skrives ut fra akuttmottaket. Retningslinjene for fortsettelse eller seponering av LDA etter mild hodetraume er ikke godt etablert.

Vi foreslår å tilby pasienter over 50 år som lider av milde hodetraumer, som er på LDA-terapi (75-100 mg) ved traumetidspunktet, som har normal nevrologisk undersøkelse eller ingen endring fra nevrologisk baseline før traumer, ingen tegn på intrakraniell blødning på innledende CT, og som oppfyller andre inklusjons- og eksklusjonskriterier, deltakelse i en randomisert studie for å vurdere effekten av aspirinfortsetting versus aspirinstopp.

Inntaks- og oppfølgingsundersøkelser vil bli gjennomført etter standardskjemaer som skal benyttes av alle leger som er involvert i omsorgen for deltakere i studien (vedlegg 1-2). Informert samtykke vil bli innhentet (vedlegg 3). Pasienter vil bli randomisert. En behandlende nevroradiolog vil lese innleggelses-CT. Pasienter med funn av intrakraniell blødning, eller mulig intrakraniell blødning, vil bli ekskludert fra studien og følges på passende måte av en lege fra nevrokirurgisk avdeling.

To uker etter skade vil en studiesykepleier kontakte pasienter på telefon, for å avtale oppfølging av CT og klinikkevaluering, med oppfølgingspåminnelser ved behov. Oppfølgende klinisk/nevrologisk undersøkelse og hode-CT vil bli utført 3-5 uker etter skade. Å oppnå oppfølging CT 3-5 uker etter skaden er rutine i pasientpopulasjonen som inngår i denne studien.

Ved den endelige vurderingen vil deltakerne bli evaluert for kliniske eller bildediagnostiske bevis på CSDH så vel som andre intrakranielle blødninger, eller hjerte-, trombotiske eller emboliske tilstander. I tilfelle av en klinisk signifikant uønsket kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hendelse, vil IRB bli varslet, og pasienten vil bli behandlet som hensiktsmessig for den kliniske situasjonen. Ved avsluttet studie vil LDA-profylakse bli foreskrevet for individuelle pasienter som klinisk indisert, med kardiologi eller annen konsultasjon etter behov.

Informert samtykke Den behandlende nevrokirurgen vil fullstendig forklare grunnlaget for studien og dens kliniske betydning, samt risikoene forbundet med fortsettelse eller opphør av LDA-profylakse, og invitere den kvalifiserte pasienten til å delta i studien. Kvalifiserte pasienter som er ved full bevissthet og som godtar å delta i studien, eller deres lovlig autoriserte representanter, vil bli bedt om å signere et informert samtykkeskjema (vedlegg 3). Pasienter uten verge som lider av demens eller annen samtidig sykdom som hindrer dem i å gi informert samtykke, vil bli ekskludert fra studien.

Randomisering Randomisering av alle deltakere vil bli utført eksternt via et nettbasert program.

Pasienter i arm 1 vil bli bedt om å fortsette sin aspirinbehandling i henhold til tidligere instruksjoner; de i arm 2 vil bli bedt om å slutte med aspirinbehandling de første 3-5 ukene etter deres milde hodetraume.

Primært endepunkt

• Forekomst av CSDH sekundære endepunkter
• Intervensjon for kirurgisk evakuering av CSDH
• Forekomst av annen klinisk signifikant intrakraniell blødning
• Intervensjon for kirurgisk evakuering av annen intrakraniell blødning
• Forekomst av klinisk signifikant cerebrovaskulær, kardiovaskulær, trombolisk eller embolisk hendelse
• Intervensjon for behandling av cerebrovaskulær, kardiovaskulær, trombosk eller embolisk hendelse

Den mulige sammenhengen mellom LDA-profylakse og en rekke andre demografiske og kliniske variabler vil også bli vurdert, inkludert pasientens alder og kjønn, koagulasjonsprofil, skademekanisme, tap av bevissthet og tid som går fra traumatisk hodeskade til eventuelle klinisk signifikante følgetilstander. Vi vil vurdere sammenhengen mellom seponering av aspirin og forekomst av klinisk signifikante hendelser hos pasienter med iskemisk hjertesykdom.

Statistisk analyse Siden forekomsten av CSDH hos pasienter på LDA ikke har blitt studert direkte, er det foreløpig ikke mulig å estimere antall pasienter som kreves for å oppnå statistisk kraft for denne forskningen. Studieregistreringen vil fortsette gjennom det første året, med anslagsvis 100 deltakere i denne perioden. Basert på foreløpige funn på det tidspunktet, forventer vi å bestemme den totale nødvendige studiepopulasjonen.

To-proporsjonstesten vil bli brukt for å vurdere om det er en statistisk signifikant forskjell i frekvensen av CSDH hos pasienter randomisert til seponering av LDA-behandling og de som er randomisert til fortsettelse av LDA. Forholdet mellom de forklarende avhengige variablene vil bli utforsket med klassiske parametriske og ikke-parametriske statistiske metoder, inkludert multivariat analyse, logistisk regresjon, to proporsjoner testen og uavhengighetstesten. Flere mål på assosiasjon/korrelasjon mellom par av variabler vil også bli analysert.

Med pilotdataene fra 100 pasienter, vil vår statistiker bli konsultert for å utføre en kraftanalyse for å vurdere den nødvendige prøvestørrelsen for å ha en større enn 80 % sjanse for å oppdage en signifikant forskjell mellom de to gruppene ved signifikansnivå på p < 0,05.