En åpen, multisenter, fase 1/2-studie av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-hemmer E7449 som enkeltmiddel hos personer med avanserte solide svulster eller med B-celle-maligniteter og i kombinasjon med temozolomid (TMZ) eller med Karboplatin og paklitaksel hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Alle fag:

1. Forsøkspersoner med målbar eller ikke-målbar sykdom etter responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST 1.1, vedlegg 1) for fase 1-delen av studien. (Bare forsøkspersoner med målbar sykdom får komme inn på MTD under den utvidede kohorten av fase 1)
2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid tumor eller Bcell-maligniteter som har progrediert etter behandling med godkjente terapier eller som det ikke finnes standard terapier tilgjengelig for (Fase 1).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (vedlegg 2).
4. Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder etter oppstart av E7449.

5. Personer med kjente hjernemetastaser vil være kvalifisert under følgende forhold (se eksklusjonskriterium #2):

   • har gjennomgått fullstendig kirurgisk eksisjon og er mer enn 1 måned etter operasjonen uten radiografisk bevis på tilbakefall av hjernesykdom eller
   • har gjennomgått stereotaktisk radiokirurgi (gammaknivprosedyre) og er mer enn 1 måned etter prosedyren og uten radiografisk bevis på hjernesykdomsprogresjon og
   • er asymptomatisk og
   • avbrutt kortikosteroidbehandling minst 30 dager før C1D1.
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som serumkreatinin mindre enn 1,5 x ULN, eller bruk SI-enheter eller beregnet kreatininclearance større enn eller lik 50 ml/min i henhold til Cockroft-Gault-formelen (vedlegg 3).

7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm3 (større enn eller lik 1,5 x 10^3/mL);
   • Blodplater større enn eller lik 100 000/mm3 (større enn eller lik 100 x 10^9/L);
   • Hemoglobin større enn eller lik 10,0 g/dL.

8. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   • Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom;
   • Alkalisk fosfatase (i fravær av beinsykdom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 3 x ULN (mindre enn eller lik 5 x ULN hvis personen har levermetastase).
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn 50 % ved ekkokardiografi eller multippel-gatede innsamling (MUGA) skanning
10. Menn eller kvinner er over eller lik 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
11. Kvinner må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved en negativ beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG]-test med en minimumssensitivitet på 25 IE/l eller tilsvarende enheter beta-hCG). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale (minst 12 måneder på rad amenorrheic, i passende aldersgruppe, og uten annen kjent eller mistenkt årsak) eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi , eller bilateral ooforektomi, alle med operasjon minst 1 måned før dosering). Kvinner i fertil alder må ikke ha hatt ubeskyttet samleie innen 30 dager før studiestart og må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f. med spermicid], et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel, eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Hvis forsøkspersonen for øyeblikket er abstinent, må forsøkspersonen godta å bruke en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor hvis hun blir seksuelt aktiv i løpet av studieperioden eller i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler må ha vært på en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før dosering og må fortsette å bruke samme prevensjonsmiddel under studien og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet.
12. Mannlige forsøkspersoner må ha gjennomgått en vellykket vasektomi (bekreftet azoospermi), eller de og deres kvinnelige partner må oppfylle kriteriene ovenfor (dvs. ikke være i fertil alder eller praktisere svært effektiv prevensjon gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiemedikamentet).

13. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.

    Bare for fase 2-kohort 1 (platinasensitiv tilbakevendende høygradig serøs eggstokkreft):

14. Histologisk bekreftet platinasensitiv tilbakevendende høygradig serøs eggstokkreft lokalt avansert eller metastatisk med sykdomsprogresjon etter standardbehandlinger. (Ekskluder platina ildfast/resistent definert som progresjon på platina eller tilbakefall innen seks måneder etter tidligere platina.

15. Minst én lesjon på større enn eller lik 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datastyrt tomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MR) eller fotografering. Hvis det bare er én mållesjon, bør den ha en lengste diameter på større enn eller lik 1,5 cm (for en ikke-lymfeknute) eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren (for en lymfeknute) .

    Bare for fase 2-kohort 2 (B-celle-maligniteter):

16. Personer med en av følgende residiverende og/eller refraktære B-celle maligniteter med sykdomsprogresjon etter opptil tre tidligere systemiske behandlingsregimer:

    • Mantelcelle, Marginalsone, Follikulær, Diffus stor B-celle, B-celle kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL).
    • ATM-mangelfull.

    Bare for fase 2-kohort 3 (melanom):

17. Histopatologisk bekreftet avansert melanom (unntatt melanom av intraokulær opprinnelse) med sykdomsprogresjon etter opptil to systemiske behandlingsregimer
18. Minst én lesjon på større enn eller lik 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datastyrt tomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MR) eller fotografering. Hvis det bare er én mållesjon, bør den ha en lengste diameter på større enn eller lik 1,5 cm (for en ikke-lymfeknute) eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren (for en lymfeknute) .

19. Ingen tidligere behandling med regimer som inneholder dacarbazin (DTIC) eller TMZ

    Bare for fase 2-kohort 4 (mTNBC):

20. Histologisk bekreftet metastatisk trippel-negativ brystkreft. Østrogenreseptor (ER)-negativ, progesteronreseptor (PR)-negativ, Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-negativ (mTNBC) med sykdomsprogresjon etter én standardbehandling.
21. Minst én lesjon på større enn eller lik 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datastyrt tomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MR) eller fotografering. Hvis det bare er én mållesjon, bør den ha en lengste diameter på større enn eller lik 1,5 cm (for en ikke-lymfeknute) eller større enn eller lik 1,5 cm i den korte aksediameteren (for en lymfeknute) .
22. Ingen tidligere behandling med karboplatin og/eller paklitaksel.

Ekskluderingskriterier:

Alle fag

1. Tidligere eksponering for E7449.
2. Leptomeningeale metastaser eller hjernemetastaser (unntatt som for inklusjonskriterium #5).
3. Tidligere behandling med en PARP-hemmer (kun fase 2).
4. Personer som tar medisiner som enten er sterke CYP-hemmere eller induktorer.
5. Personer med andre aktive maligniteter enn avansert eggstokkreft (kun kohort 1), ATM-mangelfulle B-celle maligniteter (kun kohort 2), avansert melanom (kun kohort 3) og mTNBC (kun kohort 4), vil bli ekskludert fra fase 2 .
6. Pasienter som har mottatt kreftbehandling innen 4 uker eller undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter akutt toksisitet større enn grad 0 eller 1 relatert til tidligere kreftbehandling.
7. Større operasjon innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Manglende evne til å ta orale medisiner, eller malabsorpsjonssyndrom eller annen ukontrollert gastrointestinal tilstand (f.eks. kvalme, diaré eller oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til E7449.
9. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ukontrollert arteriell hypertensjon, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet; eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling.
10. Forlengelse av QTc-intervallet til mer enn 480 msek når elektrolyttbalansen er normal.
11. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
12. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i E7449
13. Aklorhydri eller bruk av syrenøytraliserende midler, protonpumpehemmere eller andre medikamenter som er kjent for å øke mage-pH innen 2 uker før studielegemiddeladministrasjon.

14. Andre relevante sykdommer eller uønskede kliniske tilstander som:

    Anamnese med betydelige nevrologiske (ingen nevropati høyere enn grad 2) eller psykiatriske lidelser.

    • Betydelig ikke-neoplastisk leversykdom (f.eks. cirrhose, aktiv kronisk hepatitt).
    • Betydelig ikke-neoplastisk nyresykdom.
    • Immunkompromitterte pasienter, inkludert pasienter som er kjent for å være infisert med humant immunsviktvirus (HIV).
    • Ukontrollerte endokrine sykdommer (f.eks. diabetes mellitus, hypotyreose eller hypertyreose, binyrebarksykdom), dvs. som krever relevante endringer i medisinering innen den siste måneden eller sykehusinnleggelse innen de siste tre månedene.
    • Tumorblødning
15. Enhver annen alvorlig sykdom som, etter etterforskerens vurdering, vil øke risikoen forbundet med forsøkspersonens deltakelse i denne studien betydelig.

16. Kvinner som er gravide eller ammer.

    Bare for fase 1 arm 2 og fase 2 arm 2 (E7449 i kombinasjon med TMZ):

17. Kjent intoleranse eller kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av hjelpestoffene (E7449 og/eller TMZ) Kun for fase 1 arm 3 og fase 2 arm 3 (E7449 i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel):
18. Kjent intoleranse eller kjente overfølsomhetsreaksjoner mot E7449, karboplatin eller andre platinaholdige forbindelser, paklitaksel, makrogolglycerol ricinoleat (poloksyl ricinusolje) eller noen av hjelpestoffene