PENELOPE Observasjonsstudie: Profylakse og behandling av arteriell og venøs tromboembolisme

Sykdomsbehandlingsoversikt Forekomsten av venøs tromboemboli (VTE) blant pasienter med hematologiske maligniteter er nylig gjennomgått (1). For pasienter med lymfom varierte forekomsten av VTE fra 1,5 til 14,6 % og er 59 % hos pasienter med lymfom i sentralnervesystemet. Forekomsten av VTE hos pasienter med akutt leukemi varierer over tid, og er mellom 1,4 og 9,6 % ved diagnose og mellom 1,7 og 12 % under induksjonsterapi. Spesielt ble de høyeste forekomstene av VTE rapportert hos pasienter med akutt promyelocytisk leukemi, med verdier mellom 6 og 16 % i den største serien. Hos pasienter med multippelt myelom som ikke fikk antitrombotisk profylakse, økte frekvensen av VTE til 26 % hos de som gjennomgikk behandlingsregimer inkludert immunmodulerende legemidler (thalidomid og lenalidomid) (1). I tillegg, hos pasienter som har gjennomgått autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), er frekvensen av VTE mellom 2,9 og 9,9 %, og var sentralt venekateter (CVC) assosiert i de fleste tilfellene (2-4). VTE har vist seg å forekomme selv i perioder med alvorlig trombocytopeni; en tredjedel av hendelsene fra en pasientserie skjedde når blodplateantallet var <50 x109/L (3). Pasienter med akutt leukemi har høy risiko for blødninger, hovedsakelig relatert til trombocytopeni som følge av hematologisk sykdom og/eller kjemoterapi, slik at administrering av antikoagulerende legemidler i denne settingen er problematisk. Ingen randomiserte kontrollerte studier har tatt opp spørsmålet om VTE-behandling hos pasienter med akutt leukemi, og behandlingen av disse tilfellene er kun basert på små grupper av pasientserier eller eksperters vurdering. Fem rapporter har detaljert beskrevet tilfeller av pediatriske eller voksne pasienter med maligniteter og trombocytopeni som har blitt behandlet med heparin som følge av VTE (5-9). Av totalt 54 tilfeller hadde 32 hematologiske maligniteter og blodplate-nadir <50 x109/L (gjennomgått i ref. 10). Flertallet av pasientene (22 av 32) hadde CVC-relatert trombose. En full dose lavmolekylært heparin (LMWH) to ganger ble administrert til flertallet av pasientene med CVC-relatert trombose og til totalen av pasienter der trombosen ikke var CVC-relatert. Alle pasienter fikk blodplatetransfusjoner hvis blodplatetallet falt under <20-40 x109/L, og dosen av LMWH ble halvert når blodplatetallet var <20 x109/L i en rapport. Ingen av pasientene hadde store blødninger. Retrombose forekom hos tre av 32 (9,3 %) pasienter (6,7). I en stor serie på 379 pasienter med akutt leukemi, var behandling for 20 pasienter som hadde én (n=16) eller to (n=4) VTE-hendelser hovedsakelig basert på administrering av enoksaparin 100 U/kg to ganger daglig; ved blodplatetall <50 x109/L eller ved klinisk mistanke om blødningsrisiko ble dosen redusert til 100 E/kg qd eller 50 E/kg bid. Alternativt fikk pasientene en kontinuerlig i.v. infusjon av ufraksjonert heparin (UFH) for å oppnå aPTTs i det nedre terapeutiske området (1,5 ganger høyere enn basalverdien). Sekundærprofylakse etter akutt VTE var basert på administrering av enoksaparin 100 U/kg qd ved pågående kjemoterapi eller vitamin K-antagonister (VKA) (INR mellom 2 og 3) ellers. Generelt ble lengden på sekundærprofylakse rapportert å ikke være lengre enn seks måneder (11). Sikkerheten til terapeutisk antikoagulasjonsbehandling for behandling av trombocytopeniske pasienter ble også evaluert i to serier med pasienter som fikk HSCT (12,13). Hos 10 pasienter med multippelt myelom som hadde mottatt autolog HSCT, var antikoagulasjon nødvendig etter CVC-relatert subklavian venetrombose før transplantasjon (n= 8), lungeemboli to måneder før transplantasjon (n= 1), eller en historie med akutt intermitterende atrieflimmer som ble komplisert av en arteriell embolus til leggen (n= 1). Fra den første dagen med høydose-kjemoterapi, mottok de 10 pasientene terapeutisk UFH (en 5000 U i.v. bolus etterfulgt av 1000 U per time) for å opprettholde aPTTs mellom 50 og 70 sekunder og ble byttet til VKA-behandling når forholdene stabiliserte seg. UFH-behandling ble avbrutt når VKA-administrasjonen ga en terapeutisk INR >2 i to påfølgende dager. Hepariniserte pasienter fikk blodplatetransfusjoner for å opprettholde tellinger >30 x109/L. Tre pasienter utviklet blødninger (hematuri, hematemese, slimhinneblødninger) som ikke krevde transfusjon, og ingen trombotiske hendelser forekom (12). I en annen serie på 26 pasienter med HSCT som fikk enoksaparin for behandling av VTE, hadde 21 pasienter hematologiske maligniteter. Det ble registrert 25 VTE-hendelser (fire pasienter hadde to hendelser på forskjellige steder) og 11 tilfeller hadde CVC-relatert dyp venetrombose i øvre ekstremiteter. I perioder med trombocytopeni (<55 x109/L) ble administrering av enoksaparin redusert til en medianverdi på 49 U/kg/dag (område 34-75) og ble i noen tilfeller trukket tilbake når blodplateantallet falt under 20 x109/L. To store blødningshendelser (8 %) forekom, i ett tilfelle dødelig (13). De nevnte dataene er utilstrekkelige for å lage evidensbaserte retningslinjer. Eksperter og AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) har foreslått at de to første ukene av behandlingen bør bestå av administrering av full dose LMWH (antifaktor Xa nivå 0,5-1 U/ml), og opprettholde blodplateantallet. over 50 x109/L. Etter de to første ukene anbefales halvering av dosen dersom blodplatetallet er mellom 20 og 50 x109/L. Hvis blodplatetallet er under 20 x109/L, anbefales det at LMWH-behandlingen avbrytes inntil blodplateantallet er tilbake til mer enn 20 x109/L (14-16). Nyere retningslinjer fra SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) foreslo også at hos pasienter med hematologiske maligniteter og VTE bør LMWH foretrekkes fremfor VKA enten de første seks månedene eller over lengre tid (17). Arteriell trombose er sjelden rapportert hos pasienter med akutt leukemi som varsler om manifestasjon eller kompliserer sykdomsforløpet (18-21). Detaljer om antitrombotisk behandling og antall blodplater på tidspunktet for hendelsen mangler imidlertid i de fleste av de rapporterte tilfellene. Det har ikke vært publiserte studier angående bruk av nye antitrombotiske midler som fondaparinuks, direkte trombin eller faktor Xa-hemmere, hos pasienter med hematologiske maligniteter eller trombocytopeni. Imidlertid har in vitro-eksperimenter som er utført på plasma fra barn med ALL- og antitrombinmangel som følge av administrering av asparaginase vist at den direkte trombinhemmeren melagatran genererer en konsistent antikoagulantrespons som er uavhengig av antitrombinnivået. Derfor kan denne legemiddelklassen ha et viktig potensial for bruk på dette feltet (22).

Begrunnelse Data om behandling av arteriell eller venøs tromboemboli hos pasienter med hematologiske maligniteter og trombocytopeni er hovedsakelig anekdotiske. Den svært begrensede kunnskapen i denne settingen tillater ikke å planlegge en randomisert kontrollert studie, mangler en standard på omsorg og er ganske usikker på fordelene og risikoene ved ulike strategier. Derfor planla vi en observasjonsstudie enten retrospektiv og prospektiv for å få informasjon om effekt og sikkerhet av ulike terapeutiske strategier hos pasienter med hematologiske neoplasmer og blodplateantall <50 x109/L som har hatt diagnosen arteriell eller venøs tromboembolisme.