Effektiviteten av rutinemessig nebulisering av mukolytika og bronkodilatatorer under mekanisk ventilasjon (Nebulae)

Detaljert beskrivelse clinical trials.gov:

Design: Dette vil være en etterforsker-initiert, multisenter, randomisert, kontrollert, parallell to-gruppe, non-inferioritetsstudie i intuberte og ventilerte voksne intensivavdelinger. Totalt 950 pasienter fordelt på minst seks deltakende sentre vil bli inkludert. Påfølgende intuberte og ventilerte voksne intensivpasienter med en forventet ventilasjonsvarighet på minimum 24 timer vil bli rekruttert ved innleggelse på intensivavdeling og ved start av ventilasjon.

Metoder: Pasienter vil bli randomisert til å motta enten: 'rutineforstøver', dvs. forstøver av mukolytika og bronkodilatatorer, administrert hver 6. time (dvs. 4 ganger per dag) for hele ventilasjonens varighet, eller 'nebulisering kun ved strenge kliniske indikasjoner' , dvs. nebulisering av mukolytika i tilfelle forekomst av vedvarende tykt og seig sputum, og først etter at aktiv fukting er satt. Nebulisering av bronkodilatatorer ved forekomst av bronkospasme og kun når tegn og symptomer på bronkospasme (hvising, økt luftveistrykk, økende luftveismotstand, oppover skrånende kurve for sluttende tidevanns CO2-overvåking) bekreftes. Beslutningen om å starte nebulisering bør evalueres daglig. Dersom den kliniske indikasjonen ikke lenger eksisterer, bør behandlingen avbrytes.

Pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 til en av begge forstøverstrategiene innen 24 timer etter innleggelse på intensivavdelingen og intubasjon, og kun hvis informert samtykke er signert av pasienten eller pasientens juridiske representant. Randomisering vil bli utført ved hjelp av et dedikert, passordbeskyttet, SSL-kryptert nettsted. Randomiseringssekvensen genereres av et dedikert datamaskin randomiseringsprogram som bruker tilfeldige blokkstørrelser og er stratifisert per senter. På grunn av intervensjonens art er det ikke mulig å blende omsorgspersonene. Dataanalyse vil bli utført blindt for type intervensjon.

Standard omsorg: standard omsorg gis etter lokale retningslinjer fra de deltakende sentrene. Anbefalinger for mekanisk ventilasjon: Behandlende leger anbefales å bruke lungebeskyttende ventilasjonsstrategier, inkludert bruk av lavere tidalvolum (≤ 6 mL/kg antatt kroppsvekt) og/eller lavere luftveistrykk (≤ 30 cmH2O). Nivåer av positivt endeekspiratorisk trykk (PEEP) og inspirert oksygen (FiO2) titreres på partialtrykk av oksygen (PaO2), fortrinnsvis ved hjelp av en PEEP/FiO2-tabell. Hvis spontan ventilasjon tolereres godt, brukes den fra da til slutten av ventilasjonen. Deretter utføres avvenning fra ventilasjon ved trinnvis senking av trykkstøttenivået. Daglig vurdering av pasientens beredskap til avvenning vil bli utført.

Overvåking: overvåking av pasientsikkerhet og gjennomgang av sikkerhetsspørsmål utføres av et utpekt uavhengig Data Safety and Monitoring Board (DSMB). DSMB overvåker etikken ved å gjennomføre studien i samsvar med Helsinki-erklæringen. Alle (alvorlige) uønskede hendelser (SAE) vil bli samlet inn av de lokale etterforskerne og sendt inn til en utpekt SAE-leder, som presenterer hendelsene for DSMB for evaluering.

Interimanalyse: En interimsanalyse for sikkerhet vil bli utført etter at henholdsvis den første en tredjedel (193) og to tredjedeler (388) av studiepopulasjonen er inkludert og har fullført oppfølging for primærresultatet. Den største bekymringen er forekomsten av rørrelaterte hendelser i den ikke-nebuliserte gruppen, utvikling av respiratorassosiert lungebetennelse i forstøvergruppen. Alvorlige bivirkninger (SAE) som død, respiratorassosiert lungebetennelse, ARDS, nyoppstått ventrikulær takyarytmi med hemodynamisk ustabilitet, hvorfor en intervensjon er indisert eller rørokklusjon som muligens er relatert til studieintervensjon vil bli sammenlignet.

Datainnsamling: Data vil bli samlet inn ved inkludering, daglig til dag 28 etter både ICU-innleggelse og intubasjon og på dag 90 etter både ICU-innleggelse og intubasjon. Datainnsamling vil bli utført av en etterforsker som er blindet for randomiseringsgruppen, bortsett fra på dag 90 hvis pasienten skrives ut. I så fall vil oppfølging skje per telefon. Data vil bli kodet av et pasientidentifikasjonsnummer (PIN) hvor koden vil oppbevares trygt på de lokale stedene. Dataene vil bli transkribert av lokale etterforskere til et internettbasert elektronisk saksjournalskjema (CRF).

Prøvestørrelsesberegning: Gruppestørrelsesberegning er fokusert på å demonstrere ikke-underlegenhet. Når prøvestørrelsen i hver gruppe er 445 (890 pasienter totalt), har en ensidig ikke-mindreverdighetstest (målrettet til 0,05) for log-transformerte normaliserte data 80 % kraft til å avvise nullhypotesen om at antall ventilator- ledige dager (VFDs) i intervensjonsgruppen (nebulisering på streng klinisk indikasjon) er dårligere enn antall VFDs i kontrollgruppen (rutinenebulisering) med en margin på 10 % og en variasjonskoeffisient på 0,70, til fordel for alternativet hypotese om at antall VFDs i intervensjonsgruppen er ikke-inferiør. Valget for en margin på 10 % er motivert av det vi anser som akseptabelt fra et klinisk synspunkt som den maksimalt akseptable reduksjonen av den respiratorfrie perioden for non-inferioritet. Klinisk betyr denne marginen at en økning på > 10 % i varigheten av mekanisk ventilasjon vil redusere respiratorfrie dager med > 12 timer (beregnet over gjennomsnittlig varighet av mekanisk ventilasjon på 5 dager) som vil anses som dårligere, forutsatt at dataene vil bli analysert i loggskalaen ved hjelp av t-test for forskjeller i gjennomsnitt på 5 % nivå. For å tillate et forventet frafall på omtrent 5 %, et antall på 475 (950 totalt).

Siden dette er en randomisert kontrollert studie, forventer vi at randomisering i denne store studiepopulasjonen vil balansere baseline-karakteristikkene tilstrekkelig. Men hvis det oppstår ubalanse, vil en Cox proporsjonal faremodell brukes og justeres deretter.

Effekten av forstøver på det primære resultatet vil bli undersøkt i forhåndsspesifiserte undergrupper basert på fuktighetsmetode (aktiv eller passiv), forskjellige typer forstøvere og kontinuerlig versus pusteaktivert forstøver.

Tid til hendelse-variabler: Tid til hendelse-variabler av interesse (dødelighet, ekstubasjon, trakeotomi, VAP, ARDS, rørokklusjon) analyseres ved bruk av Cox-regresjon og visualiseres av Kaplan-Meier.

Hvis 95 % CI øvre grense for mindreverdighet for gruppen forstøvet ved indikasjon er < 10 %, forkastes nullhypotesen om underlegenhet. Hvis ikke-inferioritetskriteriet er oppfylt, vil overlegenhet for det primære endepunktet, antall respiratorfrie dager bli testet.

Organisering: Studien er utført av FP, JB, MJS og SMvdH. SMvdH og FP skal lede prosjektet. De gir bistand til de deltakende kliniske stedene i forsøksstyring, journalføring og databehandling. Lokale etterforskere på hvert nettsted vil utføre randomisering, overvåke datainnsamling og sikre overholdelse av god klinisk praksis under forsøket.