Studie av Crenolanib i kombinasjon med kjemoterapi hos pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi og aktiverende FLT3-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med bekreftet diagnose av AML enten refraktære mot induksjonsterapi eller tilbakefall etter førstelinjebehandling inkludert kjemoterapi, autolog og allogen HCT

   1. refraktær mot induksjonsterapi er definert som ingen CR, CRi, PR (i henhold til standardkriterier, 28) etter én intensiv induksjonsterapi inkludert minst 7 dager med cytarabin 100-200mg/m² kontinuerlig eller et tilsvarende regime med cytarabin med totaldose ikke mindre enn 700 mg/m² per syklus og 3 dager med et antracyklin (f.eks. daunorubicin, idarubicin)
   2. tilbakefall etter førstelinjebehandling er definert som tilbakefall AML (i henhold til standardkriterier, 28) etter en førstelinjebehandling inkludert minst én intensiv induksjons- og konsolideringsterapi
2. Tilstedeværelse av FLT3-aktiverende mutasjon på tidspunktet for refraktær sykdom eller tilbakefall vurdert i det sentrale AMLSG-referanselaboratoriet i AMLSG BiO-studien (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT01252485); positiviteten til FLT3-ITD og FLT3-TKD er definert basert på genskanningsanalyse med et mutant- til villtype-forhold lik eller over 5 %
3. Pasienter som anses kvalifisert for intensiv kjemoterapi
4. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2
5. Alder ≥ 18 år med kapasitet til å gi skriftlig informert samtykke
6. Ikke-gravide og ikke-ammende kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml innen 72 timer før registrering ("Kvinner i fertil alder" er definert som en seksuelt aktiv moden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som har hatt mens på noe tidspunkt i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene).
7. Kvinnelige pasienter i reproduktiv alder må gå med på å unngå å bli gravide mens de er på behandling og i 3 måneder etter siste dose med crenolanib.
8. Kvinner i fertil alder må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller begynne en akseptabel prevensjonsmetode (spiral, tubal ligering eller partnerens vasektomi). Hormonell prevensjon er en utilstrekkelig prevensjonsmetode.
9. Menn må bruke latekskondom under all seksuell kontakt med kvinner i fertil alder, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi og må gå med på å unngå å bli far til et barn (mens de er i behandling og i 3 måneder etter siste dose med crenolanib).
10. Villig til å følge protokollspesifikke krav
11. Etter mottak av muntlig og skriftlig informasjon om studien, må pasienten gi signert informert samtykke før noen studierelatert aktivitet utføres.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere en pasient fra studieregistrering:

1. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor studiemedikamentene og/eller eventuelle hjelpestoffer
2. ECOG-ytelsesstatus >2

3. Utilstrekkelig hjerte-, lever- og/eller nyrefunksjon ved screeningbesøket definert som:

   • ejeksjonsfraksjon < 45 % bekreftet ved ekkokardiografi
   • kreatinin >1,5x øvre normalt serumnivå
   • total bilirubin > øvre normalt serumnivå
   • AST eller ALT >2x øvre normal serumnivå
4. Aktiv involvering av sentralnervesystemet

5. Enhver klinisk signifikant, avansert eller ustabil sykdom eller historie med det kan forstyrre primære eller sekundære variable evalueringer eller sette pasienten i spesiell risiko, for eksempel:

   • Hjerteinfarkt, ustabil angina innen 3 måneder før screening
   • Hjertesvikt NYHA III/IV
   • Alvorlig obstruktiv eller restriktiv ventilasjonsforstyrrelse
   • Ukontrollert infeksjon
6. Alvorlig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse som forstyrrer evnen til å gi et informert samtykke
7. For øyeblikket mottar en terapi som ikke er tillatt under studien, som definert i avsnitt 10.6.5
8. Active Graft-versus-Host Disease (GvHD) under immunsuppressiv terapi forskjellig fra steroider
9. Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall innen ett år.
10. Eksisterende leversykdom (f.eks. skrumplever, kronisk hepatitt B eller C, ikke-alkoholisk steatohepatitt, skleroserende kolangitt)
11. Kjent historie med positiv test for hepatitt B overflateantigen (HsbAg) eller hepatitt C antistoff eller historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)
12. Hematologisk lidelse uavhengig av leukemi
13. Ingen samtykke til registrering, oppbevaring og behandling av de enkelte sykdomskjennetegn og forløp samt opplysninger fra familielege og/eller andre leger involvert i behandlingen av pasienten om studiedeltakelse
14. Ingen samtykke til biobanking
15. Nåværende deltakelse i enhver annen intervensjonell klinisk studie innen 30 dager før første administrasjon av undersøkelsesproduktet eller når som helst i løpet av studien
16. Pasienter kjent eller mistenkt for ikke å kunne overholde denne prøveprotokollen
17. Ammende kvinner eller kvinner med positiv graviditetstest ved screeningbesøk
18. Pasienter i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under studien og 3 måneder etter siste dose krenolanib.