Open Label, pilotstudie av Darunavir forsterket av Cobicistat i kombinasjon med rilpivirin for å behandle HIV+-naive personer (PREZENT)

Dette er en fase IV, 48-ukers, åpen pilotstudie med 30 ARV-naive pasienter som undersøker sikkerheten, viral respons og tolerabilitet av darunavir/cobicistat i kombinasjon med rilpivirin én gang daglig for behandling av HIV i behandlingsnaive pasienter.

Tretti emner som oppfyller inklusjonskriteriene for studier vil bli valgt på ett enkelt sted. Alle 30 forsøkspersoner vil få darunavir/kobicistat 800/150 mg i kombinasjon med rilpivirin 25 mg én gang daglig ved studiestart og vil bli fulgt i 48 uker etter oppstart av studiemedisinering. Virologisk svikt vil bli definert som manglende oppnåelse av HIV-1 RNA <50 kopier/ml innen uke 24 av behandlingen, eller hos pasienter med baseline HIV-1 RNA >100 000 kopier/ml, manglende oppnåelse av 1 log10 reduksjon i HIV-1 RNA innen uke 24. Bekreftet virologisk svikt vil bli definert som to påfølgende HIV RNA-nivåer ≥50 kopier/ml etter undertrykkelse til <50 kopier/ml for to påfølgende målinger. Pasienter med bekreftet virologisk svikt vil bli avbrutt fra studien og byttet til et nytt antiretroviralt behandlingsregime.

Pasienter som har bestemt seg for å starte behandling etter samråd med sin lege og etter nøye gjennomgang av departementet for helse og menneskelige tjenesters (DHHS) retningslinjer for behandling vil bli vurdert for opptak som forskningsobjekt. Personer som vurderes for påmelding som gir informert samtykke (se vedlegg A) vil bli undersøkt og, hvis kvalifisert, registreres i studien. Overholdelse av studieregimet og symptomer på overfølsomhetsreaksjoner vil bli overvåket ved egenrapportering ved hvert studiebesøk. Overholdelse vil bli vurdert ved å bruke standard ACTG Adherence Questionnaire II (se vedlegg B), enten over telefon eller under et klinikkbesøk. Pasienter som rapporterer problemer med etterlevelse vil bli veiledet og overvåket nøye hver 4. uke ved klinikkbesøk med telefonkonsultasjon annenhver uke inntil etterlevelsen blir bedre. Hvis adherencen til tross for rådgivning ikke opprettholdes, vil pasienter bli avbrutt fra studien på grunn av økt risiko for medikamentresistens. Bivirkninger vil bli overvåket nøye for å avgjøre om hensiktsmessig behandling påvirker tolerabilitet og overholdelse, dvs. forskrivning av antiemetiske eller anti-diarémedisiner for henholdsvis kvalme og diaré. Pasienter vil bli veiledet om viktigheten av etterlevelse ved hvert studiebesøk.

Hematologi, blodkjemi, leverfunksjonstester, virologiske og immunologiske målinger vil bli oppnådd ved baseline (uke 0), uke 4, 12, 24, 36 og 48. I tillegg til blodkjemi-evalueringer, vil fastende blodprøver bli tatt ved baseline og uke 24 og 48 for triglyserider, totalkolesterol, direkte HDL-kolesterol og LDL-kolesterol. Pankreas amylase og serum lipase nivåer vil bli bestemt hvis serum amylase resultater er >2x ULN (se avsnitt 5.4.2 Laboratorieevalueringer).

Hos en undergruppe av 12 forsøkspersoner ved baseline og med minst 24 ukers eksponering for darunavir og rilpivirin vil det bli utført en lumbalpunksjon for å få en prøve av CSF for virusmengde, celletall og darunavir- og rilpivirinkonsentrasjon.

Overholdelsesrådgivning vil bli utført etter hver HIV-1 RNA-måling på >400 kopier/ml. Ny kombinasjonsbehandling for HIV vil bli initiert ved bevis på utvikling av resistens i møte med virologisk svikt.

Prøver for flowcytometri (inkludert men ikke begrenset til absolutt og prosentvis CD4+ og CD8+ celletall) og HIV RNA nivåer vil bli innhentet ved hvert studiebesøk. Roche Amplicor 1,5v (LOQ= 50 kopier/ml) vil bli brukt til pasienten har oppnådd et HIV RNA-nivå < 50 kopier/ml, da HIV RNA PCR (LOQ=50 kopier/ml)-analysen vil bli brukt. Det bemerkes at ingen testing utenom det som er spesifisert i denne protokollen, vil bli utført uten ytterligere skriftlig informert samtykke.

LabCorps of America Monogram Phenosense GT vil bli utført hos alle pasienter ved baseline og for alle pasienter med bekreftet virologisk svikt (to påfølgende HIV RNA-nivåer ≥400 kopier/ml etter undertrykkelse til <400 kopier/ml for to påfølgende målinger). På grunn av testens pålitelighet må HIV RNA være ≥1000 kopier/ml for å oppnå genotype. Hos pasienter med HIV RNA >500 men <1000 kopier/ml, kan testingen være mislykket, men vil være opp til etterforskerens skjønn. Genotyper vil bli brukt for bruk i klinisk behandling.12pasienter ved baseline og med minst 24 ukers eksponering for darunavir og rilpivirin vil ha en prøve av CSF for virusmengde, celletall og darunavir- og rilpivirinkonsentrasjon som skal utføres av LabCorps of America og av University of California, San Diego, CA

Vurdering av ansiktslipoatrofi, sentral fett, brysthypertrofi, dorsal fettpute ("buffalo hump"), multiple lipomer og Cushingoid-utseende uten Cushings sykdom vil bli utført ved legevurdering og egenrapportering ved baseline, uke 24, 48 og kl. for tidlig seponering.

Pasienter som utvikler en studiemedisinrelatert grad 1 eller 2 AE eller klinisk laboratorieavvik kan velge å fortsette studiemedisinene. Pasienter som utvikler en studielegemiddelrelatert grad 3 AE eller klinisk laboratorieavvik, med unntak av hyperglykemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi eller grad 3 ASAT/ALT-økninger, kan avbryte den/de støtende studiemedisinen(e) basert på utrederens skjønn . Hvis bare rilpivirin er fastslått å være den mest sannsynlige mest sannsynlige årsaken, kan darunavir/kobicistat fortsettes i en ekstra uke på grunn av den lange halveringstiden til rilpivirin (~40 timer) for å forhindre funksjonell monoterapi. Pasienter som utvikler en studielegemiddelrelatert grad 4 AE eller klinisk laboratorieavvik, med unntak av hyperglykemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, bør avbryte all studiemedisinering, uavhengig av halveringstid. Ved oppløsning av AE eller klinisk laboratorieavvik til innenfor ett gradsnivå (ikke overstige grad 2) av pasientens baseline-nivå, kan pasienten gjenoppta studiemedikamentdosering under veiledning av utrederen. Se avsnitt 5 for mer detaljert informasjon om toksisitetshåndtering.