MEK og MET-hemming ved tykktarmskreft (MErCuRIC1)

INKLUSJONSKRITERIER (Inklusjonskriterier for den fullførte initiale doseeskaleringsfasen ved bruk av PF-02341066/PD-0325901 er oppført i vedlegg 7.) Alle pasienter

• Alder ≥ 16 år (>18 år i Frankrike)
• ECOG-ytelsesstatus 0-1 (vedlegg 1)
• Tilstrekkelig åndedrettsfunksjon ved klinisk vurdering
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram┼
• Kunne gi informert samtykke før screeningsprosedyrer utføres og være i stand til å overholde protokollen og dens krav
• Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor:
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9g/dl (transfusjon for å oppnå dette tillatt),
• Nøytrofiler ≥ 1500/μl,
• Blodplateantall ≥ 100 000/μl,
• ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, pasient med levermetastaser ≤ 5 × ULN,
• Alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN,
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet av Cockcroft Gault-ligningen, eller ved EDTA) (vedlegg 2)
• Kan svelge orale medisiner
• Forventet levetid på minst 3 måneder.

Doseeskaleringsfase:

• Pasienter med avanserte solide svulster
• Pasienter for hvem kombinasjonen av PF-02341066 med Binimetinib er et rimelig alternativ.

Doseutvidelsesfase:

Pasienter vil være kvalifisert for forhåndsscreening for denne fasen forutsatt at:

• De har gitt informert samtykke til screening.
• De er villige til å gjennomgå en biopsi for vurdering av tumor RAS mutasjonsstatus og c-MET vurdering.
• Etterforskeren forventer at de sannsynligvis vil tilfredsstille kvalifikasjonskriteriene for rettssaken. Formell screening bør ikke utføres før resultatet av tumorpre-screeningen er kjent.

Kvalifisering for forsøket, hos pasienter som består forhåndsscreening, krever:

• Histologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom som enten er a) RASMT (KRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146; NRAS-kodon 12, 13, 61, 117, 146) eller b) RASWT/c-MET mutert/RASWT eller c) /c-MET overuttrykt med progressiv sykdom på eller innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant terapi eller etter kjemoterapi og/eller målrettede terapier for metastatisk sykdom.
• Tidligere behandling med et EGFR-målrettet monoklonalt antistoff for pasienter med RASWT/c-MET mutert eller amplifisert CRC eller c) RASWT/c-MET overuttrykt CRC.
• Ingen bevis for en mutasjon i BRAF ved kodon600
• Metastaser tilgjengelig for biopsi ved 2-3 anledninger
• Minst én annen målbar lesjon (i henhold til RECIST v1.1).
• Uegnet for potensiell kurativ reseksjon. ┼For territorier utenfor Storbritannia: hvis ekkokardiogram (ECHO) ikke kan utføres, kan en MUGA-skanning utføres i samsvar med lokale retningslinjer, gjeldende nasjonal lovgivning og relevante godkjenninger. Hjerteejeksjonsfraksjon må bestemmes som målt av ECHO i Storbritannia.

EXCLUSION CRITERIA (Eksklusjonskriterier for den fullførte initiale doseeskaleringsfasen ved bruk av PF-02341066/PD-0325901 er oppført i vedlegg 7.) Alle pasienter

• Ustabil iskemisk hjertesykdom, hjerterytmeforstyrrelser, koronar/perifer arterie bypass graft eller cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før behandlingsstart.
• Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling.
• Pågående kongestiv hjertesvikt eller hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE Grade ≥2 eller ukontrollert atrieflimmer.
• Anamnese med omfattende spredt/bilateral eller kjent tilstedeværelse av grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom, inkludert en historie med pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom (ILD), obliterativ bronkiolitt og lungefibrose. En historie med tidligere strålingspneumonitt er tillatt.
• Enhver lesjon i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiografisk ustabile, symptomatiske lesjoner) og/eller leptomeningeale metastaser. Pasienter behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi er imidlertid kvalifisert dersom pasienten forble uten tegn på CNS-sykdomsprogresjon ≥ 3 måneder. Pasienter må være av med kortikosteroidbehandling i ≥ 3 uker.
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi);
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. NB: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med Binimetinib
• Ryggmargskompresjon med mindre den behandles med at pasienten oppnår god smertekontroll og stabil eller gjenopprettet nevrologisk funksjon.
• Karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom.
• Anamnese med hypoalbuminemi, eller pasienter med peritoneal sykdom eller pleurasykdom, der det er behov for ascitic eller pleural trykk.
• Anamnese med retinal veneokklusjon, intraokulært trykk > 21 mmHg eller pasient som anses å ha risiko for retinal venetrombose (f. historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).
• Historie om retinal degenerativ sykdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Aktive infeksjoner (inkludert kronisk hepatitt type B eller C og HIV-infeksjon hvis status er kjent), alvorlig immunologisk defekt, kompromittert benmargsfunksjon.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske (inkludert alvorlige gastrointestinale lidelser, f.eks. delvis tarmobstruksjon, malabsorpsjon, aktiv inflammatorisk tarmsykdom) eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etterforskeren vurderer vil gjøre pasienten til en dårlig prøvekandidat, vil gi overrisiko forbundet med studiedeltakelse eller legemiddeladministrering eller kunne forstyrre protokolloverholdelse eller tolkningen av prøveresultater.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
• Bruk av legemidler eller matvarer som er kjente potente CYP3A4-hemmere eller -hemmere eller er CYP3A4-substrater med smale terapeutiske indekser (se vedlegg 5).
• Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosourea, Mitomycin-C) og fire uker for undersøkelsesmedisiner før behandling. Pasienter med prostatakreft kan fortsette å motta endokrin terapi for å opprettholde kastratnivåer av androgener.
• Hvile-EKG med QTc > 480 msek ved 2 eller flere tidspunkter innen en 24-timers periode (ved bruk av Fredericia-korreksjon).
• Krav til medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet (vedlegg 5).
• Anamnese med annen malignitet mindre enn 3 år før diagnosen nåværende kreft, UNNTAKTER følgende: Ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom i livmorhalsen behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, andre ondartede svulster som har blitt behandlet kurativt og pasienten anses som sykdom -gratis
• Kvinner med evnen til å bli gravide (eller allerede gravide eller ammende). Men de kvinnelige pasientene som har en negativ serumgraviditetstest før registrering og samtykker i å bruke en svært effektiv form for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon eller intrauterin enhet) i tillegg til kondom pluss spermicid i fire uker før de går inn i rettssak, under rettssaken og i seks måneder etterpå anses som kvalifisert.
• Mannlige pasienter med partnere i fertil alder, med mindre de samtykker i å iverksette tiltak for ikke å far barn ved å bruke en form for svært effektiv prevensjon, inkludert oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon eller intrauterin enhet i tillegg til kondom pluss sæddrepende middel, under forsøket og i seks måneder etterpå). Menn med gravide eller ammende partnere bør rådes til å bruke barrieremetodeprevensjon (kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
• Tidligere eksponering for noen av en HGF, cMET eller en MEK-hemmer.