Tale og korttidsminnefunksjoner i dysleksi: en kombinert MEG- og EEG-studie (SMeDy)

1. Bakgrunn

   Utviklingsdysleksi er den mest utbredte læringsforstyrrelsen som svekker leseferdigheten selv hos individer som har normal intelligens og full tilgjengelighet til utdanning (Lyon et al., 2003). Det er svært arvelig, og flere kandidatgener som bidrar til dysleksi er identifisert (Scerri & Schulte-Körne, 2010). Et bredt spekter av mangler har vært assosiert med dysleksi, men i henhold til den mest utbredte teorien er hovedårsaken svekket fonologisk prosessering (Ramus, 2001). MMN, hvis generatorer overlapper med hjerneområder som er rapportert å ha anatomiske abnormiteter ved dysleksi, har støttet denne oppfatningen. Reduserte MMN-amplituder har systematisk blitt rapportert hos dyslektikere for visse tale- og ikke-talelydfunksjoner (for en gjennomgang Kujala & Näätänen, 2001). Disse effektene ble til og med funnet hos barn og spedbarn med en arvelig risiko for dysleksi (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Videre har en fersk studie i vår gruppe vist at dyslektiske barn har problemer med å danne minnespor for ord (Kimppa et al., in prep.), mens både det auditive systemet til normalt lesende voksne (Shtyrov et al., 2010) og barn (Kimppa et al., in prep.) ble vist å raskt danne representasjoner for nye ord.

   Det ble nylig antydet at fonologiske mangler ved dysleksi kan oppstå på grunn av svekkelser i forskjellige trinn av lydbehandling. I følge denne teorien kan dyslektiske individer deles inn i ulike undergrupper. Ramus og medarbeidere (2013) antydet at dyslektiske individer viser en svekkelse i fonologiske representasjoner eller på senere behandlingsstadier som en svekkelse i fonologiske ferdigheter.

   Det nåværende prosjektet vil bruke kombinerte elektroencefalografiske (EEG) og magnetoencefalografiske (MEG) opptak og nevropsykologiske og perseptuelle tester for å bestemme hvordan svekkede fonologiske nevrale representasjoner kontra fonologiske ferdigheter bidrar til dysleksi. Definert som tidslåste endringer av ytre stimuli i EEG og magnetoencefalogram MEG, henholdsvis hendelsesrelaterte potensialer (ERPs) og hendelsesrelaterte felter (ERFs), kunne gi en objektiv indeks for informasjonsbehandling i den menneskelige hjernen. Både EEG- og MEG-metoder gir høy tidsoppløsning. Fordelen med MEG tilbys av en mer nøyaktig lokalisering av de aktiverte nevrale kildene på grunn av en redusert effekt av forvrengninger forårsaket av hodeskallen og vevet enn i prosessen med EEG-kildelokalisering. Det vil utfylle og legge til mer spesifikk informasjon til dysleksi ERP-forskning i tillegg til de tidligere studiene som for det meste ble utført med EEG. For et sammendrag av dysleksistudier utført med MEG, se oversikten fra Salmelin (2007).

   Nevrale responser registrert med EEG og MEG har blitt mye brukt både i tjenesten for grunnforskning og klinisk orientert forskning. I løpet av de siste årene har en kortikal respons kalt mismatch negativity (MMN) vært i intensiv bruk for å undersøke auditiv persepsjon og dens mangler. MMN er en ERP-komponent fremkalt av enhver endring i et eller annet repeterende aspekt av auditiv stimulering, med en topp på 100-200 ms fra endringsstart og detekterbar både elektrisk (MMN) og magnetisk (MMNm). Det ble foreslått at MMN gir en indeks over det auditive sensoriske ("ekkoiske") minnet og automatisk (ufrivillig) endringsdeteksjon. Den gjenspeiler også spesifikke tale-lydminnespor på morsmål (Näätänen et al., 1997). MMN fremkalles selv når subjektet ikke deltar i de auditive stimuli. Derfor har det vært populært i å undersøke en rekke pasientgrupper de siste årene (for oversikt, se Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   I tillegg til prosessering av stavelser eller (pseudo-)ord, vil den nevrale aktiviteten under forståelse av kompleks tale fra det virkelige liv ved å ta opp enkeltprøve MEG karakteriseres. En modellfri analysemetode undersøker inter-subject korrelasjoner (ISC) mellom individer med og uten dysleksi. Denne tilnærmingen vil gi innsikt om auditive prosesseringsegenskaper i en mer naturlig tilstand. Metoden til ISC har vist seg levedyktig i forskning under naturlige forhold, f.eks. film se eller lytte til musikk, hovedsakelig ved bruk av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). Den ble introdusert av Hasson og kolleger i 2004, som fant ut at hjerneregioner synkroniseres mellom motiver under filmvisning. I MEG har denne tilnærmingen bare vært lite brukt (f. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Det bekrefter og utfyller imidlertid resultatene fra fMRI-forskning. I språkforskning er tidsmessige korrelasjoner som ble undersøkt med ISC-metoden, kun rapportert i hviletilstandsnettverk hos barn med lesevansker (Dimitriadis et al., 2013). Resultatene bekrefter funn fra fMRI-studier. Dermed gir metoden ny, lovende innsikt i de nevrale grunnlagene for dysleksi.

   Utviklingsdysleksi er en arvelig lidelse med polygen opprinnelse. Flere kandidatgener har blitt oppdaget de siste årene (Kere, 2014 for en gjennomgang), assosiert med funksjoner av nevronal migrasjon og auditiv prosessering. Sammenhengen mellom de auditive responsene i hjernen og den genetiske årsaken til lidelsen er imidlertid ikke bekreftet ennå. Mer forskning på sammenhengene mellom de genetiske og nevrale markørene for dysleksi er nødvendig for å verifisere forskjellige eksisterende hypoteser.

   Tidligere aktivitet

   Forskning i eksperimentergruppen har vist at på gruppenivå er kortikal lavnivådiskriminering av lyder og talelyder svekket ved dysleksi (Kujala, 2007 for en gjennomgang). Dette ble reflektert i reduserte MMN-responser (f.eks. Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) og i forbedringer av MMN som et resultat av dysleksiintervensjon (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Disse resultatene tyder på en sterk sammenheng mellom denne nevrale responsen og dysleksi. Videre antyder etterforskernes resultater svake assosiasjoner mellom de nevrale representasjonene av talelyder og skrevne bokstaver i hjernen til dyslektikere (Mittag et al., 2013), noe som kan reflektere mangler i fonologiske ferdigheter ved dysleksi. Videre har studier utført i den nåværende forskningsgruppen ført til identifisering av kandidatgener for dysleksi (f. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). I en nylig gjennomgang er ni gener og fire genloci listet opp i et sammendrag av genetiske loci assosiert med utviklingsdysleksi (Kere, 2014). Noen kandidatgener ble vist å være knyttet til aksonale forbindelser og andre med neuronale migrasjonsfunksjoner.

2. Mål og metoder

Denne studien tar sikte på å bestemme nevrokognitive grunnlag for dysleksi og deres sammenheng med gener. Målnevrale prosesser svekket i forskjellige undergrupper av dyslektiske individer involverer fonologiske representasjoner kontra fonologiske ferdigheter. Fonologiske representasjoner gjenspeiles i lavnivådiskriminering av talelyder, mens fonologiske ferdigheter kan speiles i audiovisuell integrering av skrevne og talte bokstaver. Med nevropsykologiske tester vil det avgjøres hvilke deltakere som primært har svake talerepresentasjoner eller dårlige fonologiske ferdigheter. Det antas at deltakere med svake fonologiske representasjoner har redusert MMN/MMNm-respons. Imidlertid forventes deltakere som ikke har disse problemene, men i stedet har dårlige fonologiske ferdigheter, å ha normal-lignende MMN/MMNm-responser, men mangelfulle responser som gjenspeiler audiovisuell integrasjon, slik som ingen forskjell i effekter av trykt tekst versus nonsens visuelt materiale på tidlig auditiv talediskriminering. Disse to typene dyslektiske grupper antas å ha endringer i til dels forskjellige dysleksikandidatgener.

Auditiv prosessering i hjernen under mer komplekse forhold i den virkelige verden vil bli undersøkt ved hjelp av enkeltforsøk MEG under presentasjon av naturlige talelyder. Det forventes at den synkroniserte hjerneaktiviteten er forskjellig mellom dyslektikere og kontrollgruppen. Spesifikt forventes det at dyslektikere viser redusert synkroni i venstre temporoparietal cortex (Temple, 2002). Enkeltforsøksdata kan videre vise en forbindelse til gener, som foreslått av Giraud og Ramus (2013), som antok at en forstyrrelse av auditive kortikale oscillasjoner modifiserer tilgangen til fonologiske representasjoner.

Dysleksi er kjent for å være assosiert med flere kandidatgener (for en gjennomgang, se Kere, 2014). Kandidatgenene er assosiert med språkferdigheter og med hjernens ERP-er. Genforskningen i samarbeid med Prof. Juha Keres laboratorium i Folkhälsan forskningssenter i Biomedicum, Helsinki eller Karolinska Institutet, Stockholm, vil ta sikte på å bevise sammenhengen mellom dysleksikandidatgener og nevrale hendelsesrelatert aktivitet i hjernen til pseudoordstimuli.

Stimuli og prosedyre

MMN- og MMNm-responser på lydendringer i pseudoord /tata/ (vokal, vokalvarighet og stavelsesfrekvensendringer) vil bli registrert mens deltakerne går på en film eller ser samtidige visuelt presenterte pseudoordstimuli. Under den auditive tilstanden, vil forsøkspersonene se en lydløs film mens de blir presentert hyppige "standard" stimuli, nemlig et pseudoord (/tata/) og sjeldne "avvikende" (se nedenfor) auditive stimuli. Oppgaven er å delta på filmen og ignorere bakgrunnslydene. Den audiovisuelle tilstanden inkluderer de samme pseudoord-stimuliene, men i stedet for å se en film, vil forsøkspersonene se de skrevne bokstavene i det presenterte pseudoordet eller et kryptert bilde av pseudoord-bokstavene. Distraktorer, som å telle avvikende stimuli eller ulike former og farger på den visuelle stimulansen, vil bli gitt som hovedoppgave til deltakerne. De vil bli bedt om å ignorere lydene.

Pseudoord-stimuliene er som følger:

• standard: /tata/
• vokalavvik: /tato/
• frekvensavvik - høyere frekvens i 2. stavelse
• varighetsavvik: /tataa/ - 2. stavelse dobbelt så lang som i standarden

Stimuliene vil bli presentert i en kombinert multifunksjons- og oddball-design (Näätänen et al., 2004). Alle avvikende typer vil bli presentert i samme sekvens med 1-4 standarder mellom hver påfølgende 2 avviker.

I tillegg til å registrere MMNm-responser, vil en enkelt prøve, kontinuerlig registrering av hjerneaktivitet for en virkelig stimulans bli registrert. Omtrent 8 minutter naturlig tale (finsktalende) vil bli presentert for begge gruppene med oppgaven å bare lytte og holde øynene åpne. Et opptak på 8 min under hvile med åpne øyne vil fullføre tillegget.

For å undersøke forskjeller i generelle kognitive evner og prestasjonsprofil mellom grupper, vil deltakerne gjennomgå atferdstester. Dysleksikarakteristika vil bli vurdert med deler av Nevala dysleksitesten (Nevala et al., 2006). Generell og ytelse Intelligence Quotient (IQ) samt fonologisk og arbeidsminne vil bli testet ved hjelp av Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) og deltester av Wechsler Memory Scale (WMS-III; Wechsler, 1997b). Fonologisk navngivning vil bli vurdert med rask alternativ stimulus navngivning (RAS) testen for hastighet og nøyaktighet (Wolf, 1986). Disse eller tilsvarende nevropsykologiske tester vil bli utført i maks. 2 timer i en uavhengig testøkt fra MEG-økten.

I tillegg vil spytt eller blodprøver (2x9 ml blod) bli tatt av en utdannet sykepleier etter forsøkspersonens godkjenning. DNA vil bli ekstrahert fra disse prøvene og lagret i Folkhälsan forskningssenter i Juha Keres laboratorium. DNA-analysen fokuserer på eventuelle relaterte kandidatgener i deres forskjellige varianter ved bruk av DNA-sekvenseringsteknikker for å bestemme genotypene (Taqman, Sequenom). Det søkes etter mulige koblinger mellom den elektriske og magnetiske aktiviteten i hjernen og kandidatgener for dysleksi.