Tenofovir/Emtricitabin med doksycyklin for kombinasjon av HIV og syfilis Pre-eksponeringsprofylakse ved HIV-negativ MSM (DuDHS)

1. Begrunnelse:

   1.1 Menn som har sex med menn med tidligere diagnose av en annen seksuelt overførbar infeksjon, spesielt syfilis, har høy risiko for HIV-infeksjon.

   Menn som har sex med menn (MSM) fortsetter å oppleve høye forekomster av HIV-infeksjoner i Canada og en uforholdsmessig høy sykdomsbyrde i forhold til befolkningen generelt. I 2011 oppsto omtrent 48 % av nye diagnoser i MSM over hele Canada, et tall som har vært relativt stabilt det siste tiåret. Innenfor British Columbia (BC), selv om antallet nye HIV-diagnoser totalt sett har gått ned det siste tiåret (ned fra en rate på 10,6 tilfeller/100 000 i 2004 til 5,9 tilfeller/100 000 i 2013), utgjorde MSM et økende flertall av nye diagnoser (59%) innen BC i 2013. Innen Vancouver Coastal Health Authority (VCH) var omtrent 70 % av alle nye HIV-diagnoser årlig fra 2012-15 blant MSM.

   Å målrette forebyggende intervensjoner mot MSM med høyest risiko er viktig når man skal bestemme potensielle offentlig finansierte biomedisinske intervensjoner, spesielt bruken av HIV pre-eksponeringsprofylakse (PrEP). Forutgående diagnose av en annen seksuelt overførbar infeksjon (STI) kan tjene som et inngangspunkt for biomedisinsk forebygging, ettersom disse personene har størst risiko for hiv. I en evaluering av HIV-forekomsten etter diagnosen syfilisinfeksjon i New York City, var den årlige HIV-forekomsten 3,6 % (95 % konfidensintervall [KI]: 3,27 % - 3,97 %), med en total HIV-forekomst blant MSM på 5,56 % (1 ). Hos de menn med syfilis og en påfølgende ytterligere STI var HIV-forekomsten enda høyere med 7,89 % (95 % KI: 6,62 % - 9,24 %). En lignende analyse av klienter som besøker STI-klinikker i BC har avslørt at forutgående STI er prediktiv for en forhøyet risiko for påfølgende HIV-serokonversjon hos klienter som noen gang har hatt en diagnose av syfilis med en HIV-forekomst på 3,6 % personår (95 %CI: 2,5) -4,9), gonoré (2,0 %; 95 % KI: 1,6-2,5), rektal gonoré (4,5 % personår; 95 % KI: 3,4–5,8), mens personer med rektal gonoré og syfilis hadde en insidensrate på 12,6 % personår (95 % KI: 8,4-21,8).

   Evaluering av bruken av PrEP i MSM med antecedent STI er en viktig komponent for å informere HIV-forebyggende programmer i BC og nasjonalt. STI-klinikkene som drives av BC Center for Disease Control er godt posisjonert for denne evalueringen ettersom omtrent 15 og 25 % av alle HIV-diagnoser i henholdsvis BC og VCH er diagnostisert ved disse klinikkene.

   1.2. STI-forebyggingsstrategier kan også ha nytte av biomedisinske forebyggingstiltak

   Nye biomedisinske strategier har vist seg å være effektive for å forhindre oppkjøp av STI som HIV, og anses nå for å være standardbehandling for risikoutsatt MSM i USA. Bruken av den antiretrovirale kombinasjonen av tenofovir/emtricitabin har vist seg å være assosiert med en samlet 44 % reduksjon i HIV-ervervelse ved høyrisiko-MSM når det tas daglig som PrEP. Hos de individene med påvisbare medikamentnivåer var fordelen så høy som 90 % risikoreduksjon. I virkelige evalueringer av PrEP, kan høyrisiko seksuell atferd fortsette som bevist av høye forekomster av interkurrent STI (50 % av PrEP-brukere etter 12 måneder i en studie av 657 PrEP-initiatorer i San Francisco). Som sådan bør biomedisinske intervensjoner som kan gi ytterligere reduksjon i tilegnelse av vanlige seksuelt overførbare infeksjoner evalueres.

   Nylig har en liten pilotstudie vist potensiell fordel ved en lignende strategi for syfilisforebygging (2). I denne studien ble 30 MSM randomisert til å motta enten 100 mg doksycyklin én gang daglig eller beredskapshåndteringsstrategier knyttet til å forbli fri for seksuelt overførbare sykdommer ved progressive studiebesøk. Doksycyklin 100 mg daglig ble valgt basert på tidligere studier som indikerte at doser så lave som én gang ukentlig doksycyklin kunne tjene som profylakse for leptospirose, en annen spiroketinfeksjon.

   Totalt sett var det signifikant mindre sannsynlighet for at de som fikk doksycyklin ble diagnostisert med noen STI under oppfølging enn de i komparatorarmen (oddsforhold [OR] 0,27; 95 % KI 0,09 – 0,83). Spesifikk beskyttelse mot syfilisinfeksjon ble ikke sett under behandlingsfasen (OR 0,27; 95 % KI 0,04 - 1,73), noe som muligens gjenspeiler den lille prøvestørrelsen. I løpet av studieperioden ble ingen endring i seksuell atferd mellom armene notert, noe som støtter den potensielle rollen til doksycyklinprofylakse. En større pilotevaluering av denne strategien, i kombinasjon med HIV PrEP, ville være en ny syndemisk tilnærming for å håndtere både HIV- og syfilisbyrden blant MSM med høyest risiko.

   Etterforskerne foreslår derfor å gjennomføre en randomisert studie av umiddelbar versus utsatt doksycyklin i forbindelse med daglig tenofovir/emtricitabin for å bestemme gjennomførbarheten av kombinert HIV- og syfilispre-eksponeringsprofylakse blant HIV-negativ MSM med nyere historie med syfilisinfeksjon i Vancouver, Canada .

2. Mål:

Vi foreslår å gjennomføre en pilotforsøk med umiddelbar kontra utsatt doksycyklin i forbindelse med daglig tenofovir/emtricitabin for å bestemme gjennomførbarheten av kombinert HIV- og syfilispre-eksponeringsprofylakse blant HIV-negativ MSM med nyere historie med syfilisinfeksjon i Vancouver, Canada. Vi vil nå dette målet gjennom følgende mål:

1. For å vurdere gjennomførbarheten av å bruke dobbelt daglig HIV og syfilis PrEP, som definert av:

   en. Evaluering av mulighet for rekruttering til et større studie i. Andel deltakere som ble kontaktet for studien som er kvalifisert og godtar å delta.

   b. Overholdelse av 6 eller 12 måneder med tenofovir/emtricitabin og doksycyklin i. Bestem andelen av individer med >95 % overholdelse av dobbel terapi over 6 og 12 måneder ii. Andel individer med påviselig doksycyklin-plasmanivå ved hvert studiebesøk.

   Ytterligere tiltak for gjennomførbarhet vil omfatte vurdering av:

   c. Tolerabilitet av dobbel PrEP i. Sammenligning av uønskede hendelser av grad 3 eller 4 hos de som fikk umiddelbar kontra utsatt PrEP

2. For å evaluere antimikrobiell resistens over tid.

   en. Endring i andel deltakere med bevis på tetracyklinklasseresistens i vanlig flora, nemlig Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Streptococcus pneumoniae fra baseline til 6 og 12 måneder.

   Sekundære mål vil omfatte:

3. For å evaluere endringer i seksuell aktivitet rapportert av studiedeltakere i løpet av studieperioden.
4. For å sammenligne forekomsten av syfilis mellom de i de umiddelbare vs. utsatte doksycyklinarmene.

5. For å beskrive hyppigheten av andre kjønnssykdommer diagnostisert hos studiedeltakere i løpet av studieperioden.

   Utforskende mål vil omfatte:

6. For å evaluere doksycyklinresistens hos personer med dokumentert T.pallidum-infeksjon.
7. For å evaluere forekomsten av HIV og syfilis re-infeksjon over en 12 måneders periode.
8. Karakteriser endringer i rektalmikrobiomet fra baseline til 6 og 12 måneder etter oppstart av doksycyklin