Sammenlignet effektiviteten og sikkerheten til CDOP kombinert med Chidamid og CDOP hos de Novo Perifere T-celle lymfompasienter

Perifere T-celle lymfomer (PTCL) er en heterogen gruppe av lymfoproliferative lidelser som oppstår fra modne T-celler av posttymisk opprinnelse. PTCL representerer en relativt uvanlig gruppe av hematologiske maligniteter innen non-Hodgkin lymfomer (NHL), og utgjør omtrent 10 % av NHL-tilfellene. Prognosen for PTCL er fortsatt dårlig sammenlignet med B-celle NHL. Dette skyldes i stor grad lavere responsrate og mindre varig respons på standard kombinasjonskjemoterapiregimer som CHOP. Fremgangen har blitt ytterligere hemmet av den relative sjeldenheten og den biologiske heterogeniteten til sykdommene. Blant PTCL-tilfeller over hele verden inkluderer de vanligste undertypene PTCL-ikke annet spesifisert (PTCL-NOS; 26%), angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL; 18,5%), NK/T-celle lymfom (10%), voksen T-celle lymfom celleleukemi/lymfom (ATLL; 10%), ALK-positivt anaplastisk storcellet lymfom (ALCL; 7%) og ALK-negativt ALCL (6%); subtyper som enteropati-assosiert T-celle lymfom (EATL; <5%) og primær kutan ALCL er relativt sjeldne (<2%) med ALCL mer vanlig enn NK/T eller ATLL i USA.

PTCL-er reagerer mindre på og har sjeldnere varige remisjoner med standard kjemoterapiregimer som CHOP og har dermed en dårligere prognose sammenlignet med diffuse storcellede B-celle lymfomer. I prospektive randomiserte studier har PTCL blitt inkludert med aggressive B-celle lymfomer. Det har imidlertid ikke vært mulig å vurdere effekten av kjemoterapi i denne undergruppen av pasienter med PTCL på grunn av liten prøvestørrelse. Kun begrensede data eksisterer fra randomiserte studier som sammenligner effekten av kjemoterapiregimer utelukkende hos pasienter med PTCL.

CHOP kjemoterapi er det mest brukte førstelinjeregimet for pasienter med PTCL. Men med unntak av ALK+ ALCL, er resultatene skuffende sammenlignet med de gunstige resultatene oppnådd med DLBCL. Kjemoterapiregimer som er mer intensive enn CHOP har ikke vist noen signifikant forbedring i OS hos pasienter med PTCL, med unntak av ALCL.

CHOP kjemoterapi er ofte kurativ hos bare det lille antallet pasienter med gunstige prognostiske egenskaper. Som tidligere diskutert, viste retrospektiv analyse fra International T-cell Lymphoma Project at antracyklinbasert kjemoterapi ikke påvirket overlevelsen positivt hos pasienter med de vanligste formene for PTCL, nemlig PTCL-NOS og AITL. I en retrospektiv studie utført av British Columbia cancer Agency, var 5-års OS-raten for pasienter med PTCL-NOS primært behandlet med CHOP eller CHOP-lignende regimer bare 35 %; blant disse pasientene var 5-års OS-ratene høyere hos pasienter med lavrisiko IPI-skårer sammenlignet med de med høyrisiko-IPI-skåre (henholdsvis 64 % vs. 22 %). I tillegg hadde pasienter med ALK-positiv ALCL overlegen klinisk utfall sammenlignet med de med ALK-negativ ALCL (henholdsvis 5-års OS 58 % vs. 34 %). Tilsetningen av etoposid til CHOP (CHOEP-regime) sammenlignet med CHOP alene ble evaluert i en randomisert studie av den tyske High-grade NHL Study Group (DSHNHL). Hos relativt unge pasienter med gunstig prognose aggressiv NHL (alder ≤60 år; normale LDH-nivåer), resulterte CHOEP-kuren i signifikant høyere CR-rate (88 % vs. 79 %; P=0,003) og 5-års EFS-rate (69 % vs. 58 %; P=0,004). Ingen forskjell ble observert i OS-utfall mellom regimene. Det bør også bemerkes at i denne studien hadde flertallet av pasientene B-celle histologi, med bare 14 % diagnostisert med T-celle NHL (med 12 % av pasientene som hadde ALCL, PTCL-NOS eller AITL histologi).36 I en analyse av en stor gruppe pasienter med PTCL behandlet i DSHNHL-studiene, hadde pasienter med ALK-positiv ALCL gunstige resultater med CHOP eller CHOP med etoposid (CHOEP). Treårs EFS- og OS-rater var henholdsvis 76 % og 90 % for pasienter med ALK-positiv ALCL. Tilsvarende utfall var henholdsvis 50 % og 67,5 % for AITL, henholdsvis 46 % og 62 % for ALK-negativ ALCL og henholdsvis 41 % og 54 % for PTCL-NOS. Blant de med T-celle lymfom var CHOEP assosiert med en trend for forbedret EFS blant relativt unge pasienter (alder <60 år) og er et alternativ for disse pasientene. CHOP-21 så ut til å være standardregimet for pasienter >60 år, gitt at tilsetning av etoposid ikke ga en fordel hos disse eldre pasientene på grunn av økt toksisitet. Blant pasienter med ALK-negativ ALCL, AITL og PTCL-NOS hadde de med lavrisiko IPI-skåre (IPI <1) en relativt gunstig prognose; I motsetning til dette, hadde pasienter med høyere risiko IPI-score minimal fordel av CHOP eller CHOEP.

Histondeacetylaser (HDAC) er involvert i ombyggingen av kromatin og spiller en nøkkelrolle i den epigenetiske reguleringen av genuttrykk. HDAC-er fungerer som transkripsjonsrepressorer ved å fjerne acetylgrupper fra e-aminoterminalen til lysinrester i histoner for å fremme tettere vikling av DNA rundt histonproteiner. Forhøyet uttrykk eller aktivitet av HDAC er involvert i utvikling og progresjon av kreft. Hemming av HDAC-enzymer resulterer i økt histonacetylering, og induserer derved en åpen kromatinkonformasjon og transkripsjon av tidligere sovende gener. Minst 18 humane HDAC-er er identifisert og er gruppert i fire klasser. HDAC-enzymer klasse I (HDAC1, 2, 3 og 8), klasse II (HDAC4, 5, 7 og 9 som IIa, og HDAC6 og 10 som IIb), og klasse IV (HDAC11) bruker en sinkkatalysert mekanisme for deacetylering av histoner og ikke-histonproteiner, mens klasse III (SIRT 1-7) HDAC-er er NAD+-avhengige deacetylase-enzymer. Selv om de nøyaktige biologiske funksjonene til individuelle HDAC-er fortsatt er stort sett ukjente, har viktigheten av HDAC-enzymer i den ondartede fenotypen vært mest assosiert med Klasse I HDAC-er 1-3. I tillegg har klasse IIb HDACs 6 og 10 vist seg å spille en rolle i ekspresjonen og stabiliteten til tumorangiogenese-genprodukter.

Syntesen av småmolekylære HDAC-hemmere (HDACi) har vært et aktivt fokus innen forskning mot kreftmedisin de siste årene. Flere forskjellige kjemiske klasser av HDACi er blitt beskrevet, inkludert hydroksamsyrer, karboksyl- eller kortkjedede fettsyrer, sykliske peptider og benzamider. Eksempler på hver av disse klassene har gått inn i klinisk utvikling som antitumormidler. Blant dem ble hydroksamsyrevorinostaten (SAHA) og det sykliske peptidet romidepsin (FK-228) godkjent i USA for behandling av kutant T-celle lymfom, og helt nylig romidepsin for perifert T-celle lymfom.

chidamid (CS055/HBI-8000), et nytt medlem av benzamidklassen til HDACi. Chidamid hemmer HDAC1, 2, 3 og 10 i det lave nanomolare konsentrasjonsområdet med bredspektret antitumoraktivitet in vitro og in vivo. Mekanismestudier har vist at chidamid stimulerer human immuncelle-mediert tumorcelledrapsaktivitet med økt ekspresjon av gener og proteiner som er involvert i naturlige morder (NK) cellefunksjoner.

Chidamid ble funnet å være en lav nanomolar hemmer av HDAC1, 2, 3 og 10, HDAC-isotypene som er godt dokumentert å være assosiert med den ondartede fenotypen. Signifikant og bredt spekter in vitro og in vivo antitumoraktivitet, inkludert en bred terapeutisk indeks, ble observert. Chidamid ble også vist å øke den cytotoksiske effekten av humane perifere mononukleære celler ex vivo på K562-målceller, ledsaget av oppregulering av proteiner involvert i NK-cellefunksjoner. Videre ble uttrykket av en rekke gener involvert i immuncellemediert antitumoraktivitet observert å være oppregulert i perifere hvite blodceller fra to T-celle lymfompasienter som responderte på chidamidadministrasjon.