Blodplateaggregasjon hos pasienter med koronararteriesykdom og nyresvikt som tar Clopidogrel eller Ticagrelor

Tidligere publikasjoner har vist at rundt 35 % til 40 % av pasienter som er innlagt på sykehus med akutte koronare syndromer (ACS) har en viss grad av nedsatt nyrefunksjon. På den annen side er kronisk nyresykdom (CKD) ikke bare assosiert med dårligere prognose hos ACS-pasienter, men fører også til økt risiko for blødning, noe som kan ha en viktig innvirkning på risiko-nytte-forholdet ved antiblodplatebehandling i denne populasjonen. Selv i tidlige stadier øker CKD risikoen for hjerteinfarkt og død blant ulike spektre av ACS, og risikoøkningen er direkte proporsjonal med graden av nyredysfunksjon. De ansvarlige mekanismene for den økte frekvensen av iskemiske hendelser i denne populasjonen er ikke fullstendig klarlagt. Akselerert aterosklerose, oksidativt stress, betennelse og økt blodplateaggregering, samt underutnyttelse av terapier som antitrombotiske midler og invasive prosedyrer, er imidlertid noen av de foreslåtte mekanismene.

Antiplatebehandling er av største betydning i behandlingen av ACS, men fordelen hos CKD-pasienter er ikke godt etablert. Det faktum at denne populasjonen ofte er ekskludert eller underrepresentert i store kliniske studier, gjør at indikasjonen for bruken svært ofte ekstrapoleres fra studier på pasienter med bevart nyrefunksjon.

I nyere metaanalyse har Palmer et al. forsøkte å oppsummere fordelene og risikoene ved blodplatehemmende midler hos pasienter med CKD, med fokus på forekomsten av kardiovaskulære hendelser (inkludert dødelighet) og blødninger. Resultatene førte til at de konkluderte med at: 1) bevisene for bruk av blodplatehemmende midler hos pasienter med CKD og kardiovaskulær sykdom er av lav kvalitet, 2) hos pasienter med ACS eller planlagt angioplastikk som allerede tar acetylsalisylsyre (ASA), tillegget av klopidogrel eller glykoprotein IIb/IIIa-hemmere har liten eller ingen innvirkning på å redusere forekomsten av hjerteinfarkt, død eller behov for revaskularisering, og 3) det var en signifikant 40 % økning i forekomsten av større blødninger.

I PLATO-studien – «Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes» – ble ticagrelor, en ny reversibel hemmer av P2Y12-reseptoren med raskere innsettende virkning og større blodplatehemmende kraft sammenlignet med klopidogrel hos over 18 000 pasienter med høyrisiko ACS. I denne publikasjonen hadde pasienter som fikk ticagrelor en 16 % risikoreduksjon på forekomsten av primært sammensatt endepunkt (død av vaskulære årsaker, hjerteinfarkt eller hjerneslag) uten signifikant økning i forekomsten av større blødninger. I en sekundær utfallsanalyse ble det funnet en signifikant reduksjon i dødelighet av vaskulære årsaker og dødelighet av enhver årsak hos pasienter behandlet med ticagrelor. Blant høyrisikokriteriene som ble brukt i utvelgelsen av pasienter til denne studien, er en kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m2 var inkludert.

I en påfølgende artikkel, med tanke på en forhåndsspesifisert underanalyse fra PLATO-studien, ble resultatene fra 3 237 pasienter som hadde dette høyrisikokriteriet sammenlignet med de oppnådd for populasjonen med normal nyrefunksjon. De utviklede sammenligningene tyder på at fordelen med ticagrelor kan være enda større hos pasienter med CKD: når man vurderer MDRD-ligningen for å estimere nyrefunksjonen, var fareforholdet (HR) for det primære resultatet av studien 0,71 for pasienter med nedsatt nyrefunksjon ( kreatininclearance <60 ml/min/1,73m2) og 0,90 for de uten nedsatt nyrefunksjon (p = 0,03 for interaksjon). Videre var HR-verdiene for dødelighet henholdsvis 0,79 og 0,91 for pasienter med og uten nedsatt nyrefunksjon (P = 0,02 for interaksjon). Interessant nok ble det ikke observert noen signifikant forskjell mellom grupper i forhold til større blødninger, og forekomsten av dyspné var høyere i populasjonen uten nedsatt nyrefunksjon.

To hypoteser ble vurdert for å forklare disse resultatene. Den første antyder at en større og mer konsistent blodplatehemming oppnådd med ticagrelor ville være mer effektivt for å redusere iskemiske hendelser i denne populasjonen med økt trombotisk risiko. Den andre hypotesen vurderer mulige pleiotropiske effekter av ticagrelor i tillegg til den reversible hemmingen av P2Y12-reseptoren. Ticagrelor kan være assosiert med en økning i serumnivåer av adenosin gjennom hemming av dets gjenopptak av erytrocytter og ved økt frigjøring av adenosintrifosfat (ATP) fra de samme erytrocyttene, deretter omdannet til adenosin av ekto-ATPaser. En økning i konsentrasjonen av sirkulerende adenosin kan forbedre myokardperfusjon gjennom koronar vasodilatasjon, og denne effekten vil være mer uttalt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Derfor har dette prosjektet som mål å validere (eller ikke) disse hypotesene, analysere blodplateaggregering og sirkulerende adenosinnivåer hos pasienter som tar dobbel antiplatebehandling med aspirin og klopidogrel eller ticagrelor.

# Sikkerhet: Siden denne protokollen ble utformet for en kortvarig varighet, forventer vi ikke å ha mange bivirkninger (AE). En AE er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med studieintervensjonen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig eller utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruk av en medisinsk behandling eller prosedyre uavhengig av om den anses å være relatert til den medisinske behandlingen eller prosedyren. AE vil bli rapportert så snart som mulig.

Alvorlige bivirkninger (SAE) er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse som oppfyller ett av følgende kriterier:

1. Resulterer i døden eller er livstruende på tidspunktet for hendelsen;
2. Krever innleggelse på sykehus, eller forlenger en sykehusinnleggelse;
3. resulterer i en vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet;
4. Er en medfødt anomali/fødselsdefekt (hos et deltakeravkom); eller
5. Er medisinsk vurdert til å være en viktig hendelse som satte faget i fare og for eksempel krevde betydelige tiltak for å unngå et av de ovennevnte utfallene.

SAE-er vil bli rapportert innen 24 timer etter at informasjonen er mottatt. Årsakssammenhengen til SAE (deres forhold til all studiebehandling/prosedyrer) vil bli vurdert av etterforskeren(e), og etterforskeren er ansvarlig for å informere lokale myndigheter og etiske komiteer om eventuelle alvorlige uønskede hendelser i henhold til lokale krav.