Venetoclax Plus R-ICE kjemoterapi for residiverende/refraktært diffust stort B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftelse av residiverende/refraktært diffust storcellet B-celle lymfom etter tidligere rituksimab og antracyklinholdig systemisk behandlingsregime som R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison), R-EPOCH (rituksimab, etoposid, predfonisone, etoposid). , vinkristinsulfat, cyklofosfamid, doksorubicinhydroklorid), R-HyperCVAD (rituximab, cyklofosfamid, vinkristinsulfat, doksorubicinhydroklorid, deksametason) etc. En biopsi rett før påmelding er ikke nødvendig.
• Pasienter må ikke ha mottatt mer enn 2 tidligere systemiske behandlinger for lymfom. Tidligere behandling med systemisk rituximab monoterapi eller konvensjonell kjemoterapi (dvs. bendamustin, CVP (cyklofosfamid, vinkristinsulfat, prednison) eller annet) ± rituximab for indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) ± vedlikeholds-/utvidet bruk rituximab vil telle som 1 linje med systemisk terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ytelsesstatus ≤ 2

• Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
  • Blodplateantall ≥ 75 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) med mindre en kjent historie med nedsatt bilirubinkonjugering som Gilberts, for hvem maksimum vil være 2,5 ULN.
  • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
  • Alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • Pasienter må ha en beregnet serumkreatininclearance > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-beregning eller basert på 24-timers urinsamling utført innen 7 dager før behandling.

• Spesifikke retningslinjer vil bli fulgt angående inkludering av residiverende/refraktær DLBCL basert på hepatitt B serologisk testing som følger:

  • HBsAg negative, HBcAb negative, HBsAb negative pasienter er kvalifisert.
  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-positive pasienter er kvalifisert.
  • Pasienter som tester positivt for HBsAg er ikke kvalifisert

  • Pasienter med HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv (uavhengig av HBsAb-status) bør få utført en HBV-DNA-testing og protokollkvalifisering bestemt som følger:

    • Hvis HBV-DNA er positivt, er personen ikke kvalifisert.
    • Hvis HBV DNA er negativt, kan pasienten inkluderes, men må gjennomgå HBV DNA PCR-testing månedlig x 3 måneder fra starten av behandlingen
• Forsøkspersoner må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose venetoclax eller 18 måneder etter siste dose rituximab, avhengig av hva som er lengst.

En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (< 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

Med kvinnelige partnere i fertil alder må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose rituximab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose rituximab for å unngå å eksponere embryoet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlingstoksisitet har ikke gått over til ≤ grad 2 i henhold til NCI CTCAE versjon 4.0 (unntatt klinisk ubetydelige toksisiteter som alopecia).
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med aktivt tumorlysissyndrom (TLS) enten fra laboratorie- eller kliniske endringer.
• Pasienter med aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom definert som symptomatisk meningeal lymfom eller kjent CNS parenkymalt lymfom.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som rituximab eller andre midler brukt i denne studien.
• Personer med ukontrollert interkurrent sykdom.
• HIV-positive personer på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med Venetoclax. I tillegg har disse individene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Hensiktsmessige studier vil bli utført hos personer som får antiretroviral kombinasjonsterapi når det er indisert. HIV-testing før påmelding er ikke nødvendig for screening, men oppfordres sterkt for pasienter uten dokumentert tidligere HIV-vurdering.

• Tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C (HCV) antistoff.

  • Pasienter som er positive for HCV-antistoff må være negative for HCV ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for studiedeltakelse
  • Pasienter med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises. Disse pasientene må være villige til å gjennomgå månedlig DNA-testing.
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
• Kjemoterapi eller stråling innen 3 uker etter første planlagte studiebehandling.
• Mindre enn 2-års sykdom fri for annen primær malignitet (annet enn plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden, "in-situ" karsinom i livmorhalsen eller brystet, overfladisk blærekarsinom eller tidligere behandlet lokalisert prostatakreft med normalt prostataspesifikt antigen (PSA) nivåer). Pasienter som har fullført all anti-kreftbehandling for en annen primær malignitet mer enn 2 år før screening er kvalifisert dersom de ikke anses å ha en "aktuelt aktiv" malignitet basert på å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall.
• Større operasjon, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker.
• Medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av høydose systemiske kortikosteroider (dvs. doser av prednison høyere enn 10 mg/dag eller tilsvarende). Kort (
• Kjent allergi mot både xantinoksidasehemmere og rasburikase.
• Bruk av warfarin er forbudt. Antikoagulasjon med lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin) eller direkte trombinhemmere er tillatt.
• Følgende samtidige medisiner er ikke tillatt fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under administrering av venetoklaks: Sterke CYP3A4-hemmere inkludert, men ikke begrenset til, flukonazol, ketokonazol og klaritromycin eller sterke CYP3A4-induktorer inkludert, men ikke begrenset til, rifampin, karbamazepin.
• Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen.

• Samtidig medisinering som faller inn under kategoriene nedenfor kan potensielt føre til bivirkninger og bør vurderes med forsiktighet.

  • Moderate/svake CYP3A-induktorer som efavirenz og okskarbazepin
  • CYP2C8-substrater som tiazolidindioner (glitazoner) og utvalgte statiner (på grunn av forventet hemming av metabolismen av CYP2C8-substrater) av venetoklaks
  • CYP2C9-substrater som tolbutamid (på grunn av forventet hemming av metabolismen av CYP2C9-substrater av venetoklaks. Det anbefales å ekskludere CYP2C9-substrater med en smal terapeutisk indeks som fenytoin.