TAS102 i kombinasjon med NAL-IRI ved avansert GI-kreft

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på en malignitet som er avansert (metastatisk og/eller ikke-opererbar) med målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) versjon (v)1.1; anskaffelse av eksisterende formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvev av studieetterforskere er ikke obligatorisk for påmelding til forsøket; Pasienter uten tidligere histologisk/cytologisk bekreftelse må ha nyinnhentet biopsi for rutinemessig patologisk evaluering før innmelding til studien
• I doseøkningsfasen vil studien være åpen for pasienter med stadium IV eller lokalt avanserte ikke-operable gastrointestinale adenokarsinomer (gastrisk, kolangiokarsinom, bukspyttkjertel, kolorektal) som har mislyktes i minst én tidligere behandling; forsøkspersoner må ha mottatt, og deretter utviklet seg eller vært intolerante overfor, minst 1 standard behandlingsregime i avansert eller metastatisk setting
• I doseutvidelsesfasen vil arm A være åpen for 25 pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen; pasienter må ha histologisk diagnose og enten lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom og ikke tidligere ha fått irinotekan; Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med standardbehandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom
• I doseutvidelsesfasen vil arm B være åpen for 25 pasienter med kolorektalt adenokarsinom; Pasienter må ha histologisk diagnose og metastatisk sykdom og ikke tidligere ha fått irinotekan; Pasienter må ha mottatt minst én tidligere linje med standardbehandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom
• Tilstedeværelse av målbar sykdom basert på RECIST 1.1; forsøkspersoner med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som eneste sted for målbar sykdom vil få lov til å melde seg på forutsatt at lesjonen(e) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som påvist av serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Gjenopprettet fra effekten av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen antineoplastisk terapi
• Kunne forstå og signere et informert samtykke (eller ha en juridisk representant som er i stand til å gjøre det)
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode; Merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen
• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode; Merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/ul uten bruk av hematopoietiske vekstfaktorer (innen 14 dager etter behandlingsstart)
• Blodplater ≥ 100 000/ul (innen 14 dager etter behandlingsstart)
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (blodoverføring er tillatt for pasienter med hemoglobinnivåer under 8 g/dL) (innen 14 dager etter behandlingsstart)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 50 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN (innen 14 dager etter behandlingsstart)

  * Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard

• Totalt serumbilirubin innenfor normalområdet for institusjonen (galdedrenering er tillatt for biliær obstruksjon) (innen 14 dager etter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser 14 dager (med levermetastaser) initiering)
• Albumin ≥ 3,0 g/dL (innen 14 dager etter behandlingsstart)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 14 dager etter behandlingsstart)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 14 dager etter behandlingsstart)

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med irinotekan (kun for utvidelsesfase II)
• Historie om andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene; personer med tidligere historie med in-situ kreft eller basal eller plateepitelhudkreft er kvalifisert; personer med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært kontinuerlig sykdomsfrie i minst 5 år
• Alvorlige arterielle tromboemboliske hendelser (hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag) mindre enn 6 måneder før inkludering
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ventrikulære arytmier eller ukontrollert blodtrykk
• Aktiv infeksjon eller uforklarlig feber > 38,5 grader Celsius (C) under screeningbesøk eller på den første planlagte doseringsdagen (etter utrederens skjønn kan pasienter med tumorfeber bli registrert), noe som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens deltakelse i forsøket eller påvirke studieresultatet
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i nal-IRI, andre liposomale produkter, fluoropyrimidiner eller leukovorin
• Utredningsterapi administrert innen 4 uker, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst, før den første planlagte doseringsdagen i denne studien
• Enhver annen medisinsk eller sosial tilstand som etterforskeren anser for å være sannsynlig å forstyrre en pasients evne til å signere informert samtykke, samarbeide og delta i studien, eller forstyrre tolkningen av resultatene
• gravid eller ammer; kvinner i fertil alder må teste negativt for graviditet på tidspunktet for registrering basert på en urin- eller serumgraviditetstest; både mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode, under studien og i 3 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Manglende evne til å ta orale medisiner
• Homozygot for UGT1A1*28-allelen (UGT1A1 7/7 genotype) bare for fase I-delen; heterozygoter for UGT1A1*28 (UGT1A11 7/6 genotype) vil få lov til å melde seg på prøven
• Pasienter som ikke er passende kandidater for deltakelse i denne kliniske studien av andre grunner som etterforskeren anser
• Pasienter med tidligere positiv dihydropyrimidindehydrogenase-mangel (DPD).