Vurdering av effekten av vagusnervestimulator (VNS) på elektrokortikogrammer registrert av responsiv nevrostimulator (RNS) hos pasienter med legemiddelresistent epilepsi

Medikamentresistent epilepsi, er definert av International League Against Epilepsy (ILAE) som "feilen i tilstrekkelige forsøk av to tolererte og hensiktsmessig valgte og brukte AED (Antiepileptisk medikament) tidsplaner (enten som monoterapier eller i kombinasjon) for å oppnå vedvarende anfallsfrihet. " Omtrent en tredjedel av epilepsitilfellene er medikamentresistente og vurderes for ikke-farmakologisk behandling. Kirurgisk fjerning (reseksjon) av anfallsfokuset er den foretrukne behandlingen ved medikamentresistent epilepsi med fokal debut. Men kurativ kirurgi er ikke alltid mulig, f.eks. hvis det ville føre til uakseptable underskudd, eller hvis det er områder med anfall på begge sider av hjernen. I tillegg, avhengig av omstendighetene, blir pasienter som behandles med kirurgi ikke anfallsfrie i omtrent 10-80 % av tilfellene, avhengig av tilstedeværelse eller fravær av en lesjon og plassering av anfallsfokuset. Andre kirurgiske alternativer inkluderer implantasjon av nevromodulerende enheter, som Vagus Nerve Stimulator (VNS) og Responsive Neurostimulator (RNS).

IIa. Vagus nervestimulator (VNS) Hjernekirurgi var det eneste kirurgiske alternativet for noen pasienter i denne medikamentresistente pasientpopulasjonen frem til 1997 da VNS ble godkjent av FDA. VNS er godkjent for bruk som tilleggsterapi for å redusere frekvensen av anfall hos voksne og ungdom over 12 år diagnostisert med medisinsk refraktære partielle anfall (FDA 1997). Vagusnerven og dens sentre (kjerner) i hjernestammen har generelt en hemmende effekt på organer. VNS-terapi kan undertrykke anfall ved å sende milde pulser av elektrisk energi til vagusnerven med jevne mellomrom. Standardinnstillingen for stimulering er sykluser på 30 sekunder "på" og 5 minutter "av". Disse stimuleringspulsene tilføres av en tynn, rund batteriholdig enhet som er plassert under huden på venstre side av brystet, som en pacemaker, med ledninger som kobler generatoren til vagusnerven på venstre side av halsen. Det er ikke sannsynlig at VNS stopper anfall (anfallsfrihetsgrad med VNS lagt til varierer fra 2-9 %), men det gir en ~50 % sjanse for å halvere anfallsfrekvensen (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001, Morris 1999, Kuba 2009).

IIb. Responsive Neurostimulator (RNS) RNS ble godkjent av FDA i 2013. RNS-systemet gir responsiv kortikal stimulering gjennom en implantert programmerbar nevrostimulator koblet til dybde- og/eller subdurale kortikale stripeledninger målrettet mot anfallsfokuset. RNS-enheten overvåker kontinuerlig hjerneaktivitet (elektrokortikografi [ECoG]). Den er programmert av legen til å oppdage anfallsmønstre og gi passende elektrisk stimulering innen noen få sekunder etter anfallsutbruddet. RNS ble godkjent av FDA for bruk som tilleggsterapi for å redusere frekvensen av anfall hos personer 18 år eller eldre med partielle (fokale) anfall som har gjennomgått diagnostiske tester som er lokalisert til ikke mer enn to epileptogene foci, er refraktære. til to eller flere antiepileptiske medisiner, og har for tiden hyppige og invalidiserende anfall (FDA 2013). Generatoren til enheten er implantert i pasientens hodeskalle og ledninger kobles til ledningene i eller på hjernen (se figur 2). Avhengig av hvor i hjernen det er implantert, er RNS assosiert med anfallsfrie intervaller på 6 måneder hos 26-29 % av pasientene og på 12 måneder i 14-15 % av tilfellene. Anfallsfriheten er relativt lav sammenlignet med reseksjoner, men sjansen for en markert (~70 %) anfallsreduksjon er høy (Geller 2017, Jobst 2017).

IIc. Ingen studier til dags dato har undersøkt effekten av VNS-stimulering på den nyere FDA-godkjente RNS. Den første RNS-mulighetsstudien oppførte VNS som et eksklusjonskriterie, da det ikke var klart hvordan de to enhetene ville samhandle. Men før RNS var tilgjengelig, ble pasienter med anfallsfokus eller flere foci som ikke kunne fjernes kirurgisk implantert med VNS. Derfor, i den nåværende post-godkjenningsfasen av RNS-behandling, har mange pasienter allerede en VNS som ikke har gitt håp om lindring av anfall. På tvers av sentre har det vært standard praksis å implantere RNS hos pasienter som har en VNS, og å holde VNS slått på, hvis pasienten rapporterte klinisk fordel. Selv om det ikke er noen retningslinjer, ser begrunnelsen for å ikke fjerne en VNS før RNS-implantasjon ut til å være som følger:

1. Enhetene er ikke koblet sammen eller fysisk nær hverandre og er ikke aktivert for å kommunisere med hverandre.
2. Strøm levert av en av enhetene trenger kun inn i målrettet vev i umiddelbar nærhet av elektrodene og er ikke i stand til å nå den andre enheten.
3. Hver enhet gir en annen virkningsmekanisme og er en separat, uavhengig modalitet for å påvirke anfall, lik medisiner og VNS er forskjellige terapimodaliteter som fungerer på en komplementær måte.
4. Til dags dato er det ikke beskrevet noe tilfelle av en angående interaksjon.

Dermed har mange pasienter med legemiddelresistent epilepsi både VNS og RNS implantert. Så langt har etterforskerne ingen data og ingen kunnskap om hvordan VNS påvirker hjerneaktiviteten, som registrert av RNS, nær et anfallsfokus. Tilstedeværelsen av kontinuerlig registrerende intrakranielle RNS-elektroder gir en unik mulighet til å studere endringer i normale og unormale ECoG-mønstre under VNS-stimulering.

III. FORELØPIGE STUDIER/FREMSKRIFTSRAPPORT:

VNS fortsetter å bli brukt som en tilleggsbehandling, da mange pasienter med medikamentresistent epilepsi enten er motstandere av en reseksjon eller den invasive kirurgien som kreves for RNS-implantasjon, eller ikke er en god kandidat for disse operasjonene basert på lokalisering og/eller antall epileptogene foci. . VNS ble godkjent av FDA i 1997 for bruk som tilleggsterapi for å redusere frekvensen av anfall hos voksne og ungdom over 12 år diagnostisert med medisinsk refraktære partielle anfall. Data tyder på at bare 2-9 % (Ben-Menachem 1999, Scherrmann 2001) av pasientene blir anfallsfrie etter implantasjon, men over tid opplever 43-49 % av pasientene et >50 % fall i anfallsfrekvens (Morris 1999; Kuba 2009. )

I den komparative RNS-studien - som undersøkte enhetens effekt - ble anfallsfrekvensen målt i 3 måneder i både behandlingsgruppen (mottok stimulering) og kontrollgruppen (mottok ikke stimulering). Behandlingsgruppen hadde en reduksjon i beslag på 37,9 % og kontrollgruppen hadde en reduksjon i beslag på 17,3 %. Anfallsfrekvens ble også målt ved å bestemme antall pasienter som oppnådde 50 % reduksjon i anfall. Etter 1 år hadde nesten halvparten av pasientene i behandlingsgruppen (44 %) minst 50 % færre anfall. Og etter 2 år hadde over halvparten av pasientene (55 %) minst 50 % færre anfall. Syv års oppfølging viste opptil 70 % anfallsreduksjon, og opptil 15 % av pasientene rapporterte anfallsfrie perioder på 12 måneder (Geller et al 2017, Jobst et al 2017).

VNS var et eksklusjonskriterium i den kliniske RNS-studien for å unngå forstyrrelser av enhetene. Av alle pasienter som ble registrert i studien, hadde 32 % tidligere brukt VNS uten tilstrekkelig nytte (Bergey 2015). Denne pasientpopulasjonen fikk VNS eksplantert for å delta i RNS-studien. I dag, etter godkjenning av enheten, har 27 % av pasientene som mottar en RNS også en VNS (upubliserte data samlet inn av Neuropace® selskapet som produserer enheten, personlig kommunikasjon). I klinisk praksis er det ingen kontraindikasjon for kombinert nevrostimulering ved bruk av VNS i tillegg til RNS.

Til dags dato er det ikke gjort noen hode-til-hode sammenligningsstudier som sammenligner effekten av RNS sammenlignet med VNS.

Effekten av VNS-stimulering på RNS-registreringene (ECoGs) vil bli bestemt under ett klinikkbesøk som er planlagt for RNS-vurdering og avhør. ECoG-er med hjerneaktivitet under VNS-stimulering og mellom stimulering - baseline - intervaller vil bli registrert, lagret og senere analysert. Under dette besøket, som et unntak fra standardbehandling, vil de vanlige, pasientspesifikke VNS "på-" og "av-tidene" bli slått av og VNS-stimulering vil bli utløst av etterforskeren ved hjelp av en magnet som aktiverer VNS for den innstilte tiden på 30 sekunder (se detaljert protokoll nedenfor.) Dette vil representere en midlertidig endring i en pasients VNS-innstillinger for tidspunktet for opptakene, men ved slutten av besøket vil stimuleringstidene "på" og "av" gå tilbake til de tidligere hjemmeinnstillingene. Disse VNS-endringene vil neppe påvirke pasientens anfallskontroll, da VNS-effekten på anfall er et resultat av måneder og år med stimulering. Selv om pasienten, akkurat som hjemme, forventes å føle VNS "til rett tid" som en følelse i halsen, ofte beskrevet som "kiling", noe som kan føre til at stemmen renses eller hoste, så vel som en forbigående heshet .

En stimuleringstid på 30 sekunder ble valgt for stimuleringsvarighet da den typiske standardinnstillingen for VNS-stimulering er 30 sekunder og mange pasienter behandles med standardinnstillinger. En periode på 30 sekunder før og etter stimulering ble valgt som registreringstid for å tillate minst 1 min mellom stimuleringer, som er standardbehandling. Siden formålet med denne studien er å sammenligne effekten av aktiv VNS-stimulering på hjernen og ECoG med intervaller uten VNS-stimulering, valgte etterforskerne timing som ville tillate maksimalt antall stimuleringer/registreringer innenfor en klinikkavtale som er innenfor standarden til omsorg når det gjelder frekvens av stimuleringer

D. DETALJERT PROTOKOLL FOR FORSKNINGSDATAINNSAMLING I KLINIKK:

1. RNS-registreringsutstyr (såkalt "wand") som brukes til å koble til enheten gjennom huden og samle inn data, vil bli sikret til pasientens hodebunn over den implanterte RNS-datamaskinen. Dette gjøres med en borrelåshette levert av RNS-produsenten (NeuroPace®). Tilkobling vil bli opprettet med enhet og sanntids ECoG-data visualisert på bærbar PC. Avtale til klinikken vil foregå i henhold til standarden for behandling.

1a. Elektromyografi (EMG)-elektrode vil være på plass over venstre side av halsen nær VNS-kontaktene. Denne elektroden vil kunne oppdage muskelsignaler og artefakter relatert til VNS-stimulering som vil bekrefte vellykket VNS-aktivering når den utløses.

2. VNS vil bli avhørt ved hjelp av en håndholdt avhørsenhet. Stimuleringsparametere vil bli registrert og utgangsstrømmen snus til null. VNS-magnetstimuleringsvarigheten vil bli satt til 30 sekunder (begrunnelse, se ovenfor) med pulsbredde og utgangsstrøm ved pasientens basislinjestimuleringsinnstillinger. Alle innstillinger vil være innenfor aksepterte områder for standard omsorg.

3. ECoG-opptak vil bli initiert på bærbar PC, ved å slå på "Sanntids ECoG"

4. Tretti sekunder inn i opptaket vil VNS utløses med magnetstimulering som vil produsere en 30-sekunders vagusnervestimulering ("stimulering"). 30 sekunder senere vil opptaket bli stoppet og lagret.

4a. Dette vil generere et 30 sek pre-stimming, et 30 sek stim og et 30 sek post-stim opptak.

5. Dette vil bli gjentatt 30 ganger per pasient for totalt 30 VNS-stimuleringer eller opptil 45 minutter med pasienttid

6. På slutten av avtalen vil VNS bli returnert til sine planlagte stimuleringer med eventuelle nødvendige justeringer som ville være en del av standardbehandling.