Pulmonal optisk koherenstomografi hos COVID-19-pasienter

Bakgrunn: Infeksjon med alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) representerer en pandemisk nødsituasjon av dramatiske proporsjoner. Det kliniske forløpet av SARS-CoV-2-infeksjon oppfyller ofte kriteriene for akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), med progressiv alvorlighetsgrad som til slutt fører til en rask død. Det så ut til at den progressive forverrede lungefunksjonen til pasienter infisert med SARS-CoV-2 potensielt var drevet av vertens immunrespons. SARS-CoV-2-replikasjon i lungeepitelceller forårsaker direkte cellulær skade og frigjøring av pro-inflammatoriske alarminer fra døende celler. Den suksessive komplementsystemaktiveringen forårsaker massiv lokal frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner og påfølgende alvorlig vevsskade og massiv vaskulær endotel- og alveolær epitelcelleskade og mikrovaskulær trombose. Funksjonelle implikasjoner av denne særegne ARDS-patogenesen inkluderer en progressiv forverring av ventilasjons-/perfusjonsubalanser og tap av hypoksiske vasokonstriksjonsreflekser, med en markant komponent av mikrovaskulær lungetrombose, som antydet av forhøyede laktatdehydrogenase og D-dimer. I de sene stadiene av ARDS kan progresjonen av endotelskade med mikrovaskulær trombose spre seg lokalt i lungen og potensielt forlenge den systemiske inflammatoriske reaksjonen som involverer den mikrovaskulære sengen i nyrene, hjernen og andre vitale organer. En ny mekanisme for lungeskade ble nylig foreslått, med dramatisk alveolær endotelskade som fører til et progressivt endotelial lungesyndrom med mikrovaskulær trombose og foreslår MicroCLOTS (mikrovaskulær COVID-19 lungekar obstruktiv tromboinflammatorisk syndrom) som en atypisk ARDS arbeidshypotese. Faktisk virker frekvensen av tromboemboliske hendelser hos COVID-19-pasienter ikke ubetydelig, og en profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) bør vurderes. Flere biomarkører er under undersøkelse for å bedre bestemme risikoen for tromboemboliske hendelser og for å bestemme pasientene som kan ha mer nytte av en profylaktisk terapi med LMWH. Blant annet er D-Dimer ofte forhøyet hos COVID-19-pasienter og bør brukes som den viktigste parameteren for tromboembolisk risikostratifisering, sammen med andre inflammasjonsindekser som C-reaktivt-protein, interleukin 6 (IL-6) og ferritin. Ikke desto mindre viser en ikke ubetydelig del av pasienten med COVID-19-lungebetennelse høyt D-dimer-nivå med computertomografi (CT) negativ for lungeemboli. Til tross for at disse pasientene kan ha lungemikrovaskulær trombose (MicroCLOTS), har det aldri blitt bevist, og en aggressiv antikoagulantbehandling brukes foreløpig ikke. En diagnostisk teknikk som er mer fornuftig enn CT-skanning på de små lungearteriene, kan teoretisk tillate påvisning av mikroklotter og dermed rettferdiggjøre et mer aggressivt antikoagulantregime.

Optisk koherenstomografi: Optisk koherenstomografi (OCT) er en nær-infrarød lyskildebasert bildeteknikk med en oppløsning på 10-20 um. Den henter langsgående sekvenser av tverrsnittsbilder (100 bilder/s) i et blodfritt miljø, noe som resulterer i skarp grensedefinisjon mellom lumen og karvegg. Den brukes rutinemessig i perkutan koronar intervensjon (PCI) for å bedre karakterisere karanatomien, samt bekreftelse av full stentutplassering og ekspansjon. Dessuten har OCT vist seg å ha en god korrelasjon med histologi selv i evalueringen av pulmonal arteriemorfologi, spesielt i evalueringen av pulmonal arteriell veggtykkelse. Videre har OCT blitt brukt til å bedre karakterisere distal type kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon, og for å veilede behandlingen med perkutan transluminal pulmonal angioplastikk. Hong et al evaluerte med OCT tre pasienter som var sterkt mistenkt for perifere lungearterietromber, men som hadde negativ CT-skanning for lungeemboli. Tromber ble funnet i de fleste avbildede kar hos disse pasientene. Røde og hvite tromber kan differensieres, i henhold til trekk ved tromben på OCT-bilder. Etter antikoagulasjonsbehandling ble disse pasientenes symptomer og hypoksemi bedret. Gjentatt OCT-avbildning viste at de fleste tromber forsvant eller ble mindre. OCT ble også brukt i evaluering av pulmonal arteriell vaskulopati ved systemisk sklerose, og viste et uventet bevis på dannelse av lungearterietrombe hos 19 % av systemisk sklerosepasienter med pulmonal arteriell hypertensjon.

Det er tilstrekkelige data som viser at OCT er et nyttig verktøy for å identifisere intravaskulære tromber hos pasienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon, sammen med en økning i karveggtykkelse hos de fleste pasienter med pulmonal hypertensjon.

Mål med studien: Å evaluere ved intravaskulær OCT-studie tilstedeværelsen av mikrovaskulær lungetrombose hos pasienter med COVID-19, høye D-dimer nivåer og kontrast CT-skanning negativ for lungetrombose. Etterforskere vil også evaluere utvidelsen av mikrovaskulær lungetrombose hos pasienter med kontrast-CT-skanning positiv for lungeemboli i områder der kontrast-CT-skanning var negativ.

Inklusjonskriterier (del A): 1) Alvorlig pulmonal koronarvirussykdom 19 (COVID 19) med mistenkt for mikroklotter (mikrovaskulær COVID-19 lungekar obstruktivt tromboinflammatorisk syndrom) OG 2) Kontrast CT-skanning negativ for lungetrombose OG >3) D-Dimer 10 mcg/mL ELLER 4) 5 < D-dimer < 10 mcg/mL og enten C Reactive Protein (CRP) > 100 mg/dL eller IL-6 > 6 pg/mL eller ferritin > 900 ng/L; (del B): 1) Alvorlig lunge koronarvirussykdom 19 (COVID 19) med mistenkt for MicroCLOTS (mikrovaskulære COVID-19 lungekar obstruktivt tromboinflammatorisk syndrom) OG 2) Kontrast CT-skanning positiv for lungetrombose

Eksklusjonskriterier: 1) Alder < 18 2) Graviditet eller amming 3) Kjent allergi mot jodholdig kontrastfarge 4) Hemodynamisk ustabilitet 5) Glomerulær filtreringshastighet < 30 ml/min 6) Aktiv blødning eller absolutt kontraindikasjon mot antikoagulasjonsbehandling

OCT prosedyre: Femoral vene ekko-veiledet punktering; 6 Fr 11 cm slireinnsetting; Ufraksjonert heparinadministrasjon (70 - 100 U/kg) for å oppnå en aktivert koaguleringstid (ACT) mellom 250 og 300 sekunder; Pulmonal arteriekanylering med 5 Fr Multipurpose (MP) kateter (Cordis, Dublin, Ohio) og Storq wire (Cordis); Pulmonal arterie trykkmåling; Selektiv lungearteriekanylering og angiografi (Valget av lungearteriene som skal kanyleres vil bli drevet av området "slipt glass" ved CT-skanning); 5Fr MP-kateter vil bli endret for 6Fr MP-styrekateter over Storq-ledningen; Storq-trådfjerning og 0,014" balansertråd distalt avansert; OCT-bildeinnsamling (For å fjerne alt blodet, samt for å oppnå klare bilder, infunderes jodholdig kontrast med en strømningshastighet på 5 mL/s over 4 s, ved 400 psi av trykk (Acist, Eden Prairie, Minnesota). Automatisk tilbaketrekking ved 20 mm/s); Ved behov kan blodprøver tas gjennom Recover-kateter (Hexacath, Rueil-Malmaison, Frankrike).

Det samme prosedyren vil bli utført: på "frisk" (uten opptreden av slipt glass ved CT-skanning) område i samme lunge og på kontralateral lunge, både i "slipt glass" og "friske" områder i henhold til CT-skanning.

PRIMÆRT ENDEPUNKT: 1) Samlet sikkerhet ved OCT-prosedyre hos COVID-19-lungebetennelsespasienter 2) Tilstedeværelse av mikrovaskulær lungetrombose ved OCT-vurdering hos COVID-19-pasienter, både i "slipt glass" og "sunne" ventilerte områder.

SEKUNDÆR ENDPUNKT: 1) Karakterisering av lungearteriens kar anatomi hos COVID-19-pasienter 2) Korrelasjoner med enkelt trans-thoracic ekkokardiografi (TTE) pulmonal hypertensjon (PH, estimert systolisk lungearterietrykk > 35 mmHg) og høyre ventrikkel-ringfunksjon (RVD: tricuspid) plan systolisk ekskursjon < 17 mm eller dopplervevsavbildning S-bølge < 9,5 cm/sek.) 3) Dynamiske korrelasjoner med standard inflammatoriske, koagulasjons- og vevsskadebiomarkører: CRP, ferritin, D-dimer, NT-proBNPO, troponiner, LDH)

Studiedesign, prøvestørrelse, statistisk analyse: Studien er en åpen, prospektiv, intervensjonell klinisk studie av sikkerhet, tolerabilitet og potensiell diagnostisk verdi av optisk koherenstomografi for mikrovaskulær lungekarobstruktiv tromboinflammatorisk syndromvurdering hos pasienter med COVID-19 lungebetennelse.

Dette er en eksplorativ studie og vil bli utført på 10 pasienter med mild til alvorlig ARDS. Beregningen av prøvestørrelsen ble designet for sikkerhetsvurdering basert på en referansepopulasjon på de siste 100 pasientene som gjennomgikk OCT ved vår institusjon for koronararteriesykdom (CAD) der en rate av SAEs lavere enn 1 % er registrert (personlig kommunikasjon)

Primært endepunkt: Når det gjelder sikkerhetsanalyse, vil antall bivirkninger (forventet/uventet) og SAE (forventet/uventet og/eller relatert/ikke relatert) og prosentandelen av forsøkspersoner som opplever bivirkninger og SAE i studien oppsummeres etter alvorlighetsgrad og innenfor kroppssystem involvert. Fortellinger vil også bli presentert.

Sekundære endepunkter: Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med stedsindekser (dvs. gjennomsnitt eller median) og spredning (dvs. standardavvik eller interkvartilområde), etter behov. Alle relevante estimater vil bli rapportert med tilsvarende 95 % konfidensintervaller (KI).

Tid til hendelse-endepunkter vil bli beskrevet ved hjelp av Kaplan-Meier-tilnærmingen, og estimater på forhåndsdefinerte tidspunkter vil bli innhentet sammen med 95 % Cis. Pasienter vil bli sensurert ved studieavslutning, tilbaketrekking av samtykke eller tap til oppfølging.

Undergruppeanalyser og regresjonsmodeller (dvs. logistisk modell på proporsjoner og Cox modell på tid til hendelsesutfall) vil bli utført med tanke på alder, kjønn, biologiske egenskaper.

Tilbaketrekking og for tidlig avslutning eller suspensjon av studie Undersøkere kan avslutte en studiepersons deltakelse i studien hvis: noen klinisk AE, eller annen medisinsk tilstand eller situasjon oppstår slik at fortsatt deltakelse i studien ikke vil være i forsøkspersonens beste interesse, forsøkspersonen oppfyller et eksklusjonskriterium, enten nyutviklet eller ikke tidligere anerkjent (unntatt de som er forårsaket av ARDS og SARS-CoV-2-infeksjon), som utelukker videre studiedeltakelse; denne studien kan suspenderes eller avsluttes for tidlig dersom det er tilstrekkelig rimelig grunn. Skriftlig melding, som dokumenterer årsaken til studiesuspensjon eller avslutning, vil bli gitt.

Finansiering: ikke hensiktsmessig. Prosedyren vil bli belastet SSN som en diagnostisk prosedyre brukt på pasienter som er klinisk mistenkt for mikroklotter i COVID-19 lungebetennelse.