Simvastatineffekt i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi til klinisk respons og tumorfri margin ved lokalt avansert brystkreft

Bakgrunn Neoadjuvant kjemoterapi (NACT) som etterfølges av kirurgi er nå en standardbehandling i lokal avansert brystkreft (LABC) siden den ble introdusert for 50 år siden, og brukes i økende grad hos pasienter med LABC i tidlig stadium. Noen NACT-studier i RSCM bruker et doksorubicin-basert regime, som gir 70-80 % delvis respons, men krever ikke fullstendig respons både klinisk og patologisk. NACT-responsen var 80 % med en fullstendig klinisk respons på 36 %. Den fullstendige patologiske responsen oppnådd etter NACT er prognosen for en erstatningsmarkør både generell og sykdomsfri overlevelse i LABC. Formålet med å gi NACTis for å øke tumorresektabilitet og deeskaleringskirurgi og drepe mikrometastaser som vil øke lengden på sykdomsfri og forventet levetid for pasienten. Nye tumormarginer som forårsaker tumorkrymping etter NACT kan brukes som kirurgiske marginer.

Doxorubicin-basert kjemoterapi er den oftest gitte kjemoterapien for NACT, i tillegg til å gå inn i første linje i National Formulary. Imidlertid er bivirkninger begrenset fra legemiddelresistens bivirkninger som kan forårsake kardiomyopati og hjertesvikt. En av faktorene som påvirker doksorubicinresistens er tilstedeværelsen av utstrømningspumper som P-glykoprotein (P-gp) på celleoverflaten. Mens effekten av toksisitet oppstår på grunn av dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS) og tilstedeværelsen av frie radikaler. Innsats for å forbedre effekten av kombinasjonen av kjemoterapi som for tiden brukes med målrettede terapier som anti-HER-2 og bevacizumab, men har høy nok toksisitet og er kostbare og ikke inkludert i ForNas. Likeledes noen medisiner som har blitt testet in vitro som P-gp-hemmere/modifikatorer, men mislyktes i kliniske studier på grunn av ineffektivitet og større bivirkninger på nyrer og hjerte. Noen tidligere studier har bekreftet at simvastatin er en potensiell ABCB1/P-gp-hemmer.

Statiner er den mest brukte anti-hyperkolesterolemien i verden, gjennom hemming av 3-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym-A-reduktase (Hmgcr) som er et enzym som begrenser bruken av mevalonatveien som kan brukes som intracellulært kolesterol. I tillegg til å ha pleiotropiske effekter, har statiner også antitumoreffekter. På dette tidspunktet har statiner fått godkjenning som et potensielt antitumormiddel fordi flere epidemiologiske studier har blitt enige om forholdet mellom statinbruk og reduksjon av risikoen for tilbakefall av LABC etter adjuvant behandling. Noen prekliniske studier viser at statiner kan redusere brystkreftcelleproliferasjon og indusere apoptose i ulike eksperimentelle modeller. resultater fra preoperative "vindu-av-mulighet" kliniske studier på LABC slik at statiner kan redusere tumorproliferasjon og indusere apoptose. Rapporter i RSCM får simvastatin 40 mg i 4 uker for neoadjuvans reduserer proliferasjonsindeksen i LABC med 53,3% og hemmer økningen i LABC-celler gjennom Rho / Rock-banen. Selv om flere studier av statin-antitumoraktivitet har blitt utført, har ikke statiners rolle i onkologi gitt tilfredsstillende resultater eller kontroverser og gir heterogene responser avhengig av molekylær identitet og tumortype malignitet. Resultatene fra en klinisk forstudie tyder på at det å gi et enkelt statin ikke er like effektivt som et anti-kreft fordi det krever store effekter og store bivirkninger.

Flere in vitro-studier og dyremodeller viser at kombinasjonen av statiner kan øke akkumuleringen av intra-celle kjemoterapi slik at effektene av potensering av kjemoterapi oppstår. Administrering av en kombinasjon av doksorubicin-statiner øker potensialet for anti-krefteffekter gjennom akkumulering av doksorubicin i kreftceller, noe som forårsaker potensialet for DNA-skade, hemming av spredning og induksjon av apoptose. statiner kan også beskytte kardiotoksisk indusert av doksorubicin hvis det gis pre-terapi hos mus. Med en rekke antitumormekanismer samt de enorme fordelene og potensielle tilleggene av statiner som kan tolereres godt, trygt og rimelig. Til nå er imidlertid effekten av antiproliferasjonssynergi og induksjon av apoptosekombinasjon av simvastatin og doksorubicin hos LABC-pasienter ikke godt kjent. Denne studien tar sikte på å bestemme effektiviteten, tolerabiliteten og sikkerheten til simvastatinkombinasjon og CAF-kjemoterapi som neo-avansert terapi hos LABC-pasienter. Bruken av denne kombinasjonen forventes å forbedre kliniske og patologiske responser samt kirurgiske marginer samtidig som den gir kardiobeskyttelseseffekter, for å gi den beste tjenesten med høy onkologisk verdi.

Metoder

1. Emne- og studiedesign Denne forskningen er en dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie utført ved Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital og Koja General Hospital fra januar 2018 til september 2019. Kvalifiserte pasienter er pasienter med grad IIIA til IIIC invasiv brystkreft som er histologisk bevist. Totalt 60 LABC-pasienter ble inkludert i denne studien. Deltakerne fikk en kombinasjon av NACT CAF og Simvastatin (40 mg / dag) (n = 30) eller placebo (n = 30). Foruten å bli brukt til å stille en histopatologisk diagnose, ble prøver tatt ved biopsi før NACT, undersøkt for uttrykk av HMG-CoA-reduktase (HMGCR) og P-glykoprotein (P-gp). Deltakerne ble evaluert for den kliniske responsen etter 3 NACT-sykluser. Hvis det gir en fullstendig eller delvis respons, vil pasienten fortsette til operasjonen. Deretter vil den postoperative prøven gjennomgås for en patologisk respons. Men hvis den er stabil eller progressiv, vil pasienten få en 2. linje NACT.
2. Tumorvurdering Det primære utfallet var klinisk respons mens det sekundære utfallet var patologisk respons, snittgrense, P-gp-uttrykk, Hmgcr-uttrykk og bivirkninger. Analysen ble utført på populasjonen per protokoll. Klinisk responsvurdering bruker WHO 1979-kriterier. Patologiske responser fra svulster blir evaluert i henhold til Miller-Payne-scoringssystemet. MPG-klassifisering brukes til å evaluere relevansen mellom patologisk respons og klinisk respons. Snittgrensevurderingen utføres ved bruk av histopatologiske vevssnitt avhengig av svulstens kirurgiske marginer på de mediale, laterale, kraniale, kaudale og baseline sidene av svulsten; basert på størrelsen på den nye svulsten. Histopatologiske resultater vil avgjøre om nivået er fritt for svulsten eller ikke basert på størrelsen på den nye svulsten. Sykdomsvurdering utføres ved utredning etter 3 NACT-sykluser. Bivirkninger ble vurdert under behandling og i 7 dager etter siste behandlingsdose og vurdert ved bruk av CTCAE 3.0.
3. Biomarkørvurdering Estimering av P-glykoprotein (Pgp) og Hmgcr-ekspresjon ble sett under et mikroskop fra en prøve etter at en kjernebiopsi ble utført før oppstart av kjemoterapi. P-gp-ekspresjon ble tolket basert på prosentandelen av p-glykoprotein-positive celler i den totale cellepopulasjonen (lav = 0 %, 1+ = 1-19 % og 2+ = 20-100 % positive celler). Hmgcr-uttrykk tolkes basert på prosentandelen av Hmgcr-positive celler i den totale cellepopulasjonen (negativ = 0 %, 1+ = 1-10 %, 2+ = 11-50 %, 3+ => 51-100 % positive celler) ..
4. Statistisk analyse Hovedresultatene i denne studien var kliniske svar basert på WHO 1970-kriterier. ORR-verdier i denne studien ble beregnet fra forholdet mellom antall pasienter som viste en respons (komplett og delvis) og det totale antallet pasienter og ble analysert ved hjelp av Pearson Chi-Square Test. Sekundære utfall i form av patologiske responser basert på GMP og snittgrenser ble analysert ved hjelp av Fishers Exact Test. Bivariat analyse av klinikopatologiske variabler og molekylærbiologi med den terapeutiske responsen ved bruk av kontinuitetskorreksjonstesten og Fischers eksakte test. Resultatene av den bivariate analysen med p> ​​0,25 ble utført multivariat analyse ved bruk av logistisk regresjonstest. Analysen ble utført ved hjelp av en datamaskin ved bruk av SPSS 23-programmet. Forskjeller ble oppgitt til å være meningsfulle og oppnådde p-verdier