Intravenøse immunglobuliner for behandling av Covid-19-pasienter: en klinisk utprøving

Nye og nye virus er en betydelig trussel mot den globale folkehelsen. Siden slutten av 2019 har kinesiske myndigheter rapportert om en klynge av human lungebetennelse i Wuhan City, Kina, og sykdommen ble utpekt som koronavirussykdom 2019 (COVID-19). Disse tilfellene viste symptomer som feber, dyspné og ble diagnostisert som viral lungebetennelse. Sekvenseringsresultater for hele genomet viser at årsaksstoffet er et nytt koronavirus, som opprinnelig ble kalt 2019-nCoV av Verdens helseorganisasjon (WHO). Senere utpekte International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) viruset offisielt som SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), selv om mange virologer hevder at HCoV-19 er mer passende. Per 24. februar 2020 er 79 331 laboratoriebekreftede tilfeller rapportert til WHO globalt, med 77 262 tilfeller i Kina, inkludert 2 595 dødsfall. I tillegg har tjueni andre land bekreftet importerte tilfeller av SARS-CoV-2-infeksjon, noe som vekker store folkehelseproblemer over hele verden. SARS-CoV-2 representerer det syvende koronaviruset som er kjent for å forårsake sykdom hos mennesker. Coronaviruses (CoVs) er en gruppe store og innkapslede virus med positiv sans, enkelttrådet RNA-genom. Tidligere identifiserte humane CoVs som forårsaker menneskelig sykdom inkluderer alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus (SARS-CoV) og Midtøsten respiratorisk syndrom coronavirus (MERS-CoV). SARS-CoV og MERS-CoV-infeksjon kan føre til livstruende sykdom og har pandemipotensial. I løpet av 2002-2003 dukket SARS-CoV først opp i Kina og spredte seg raskt til andre deler av verden, og forårsaket > 8000 infeksjoner og omtrent 800 relaterte dødsfall over hele verden. I 2012 ble MERS-CoV først identifisert i Midtøsten og deretter spredt til andre land. Fra november 2019 er det registrert totalt 2494 MERS-tilfeller med 858 relaterte dødsfall i 27 land globalt. Spesielt er det fortsatt rapportert om nye tilfeller av MERS-CoV som infiserer mennesker nylig. Både SARS-CoV og MERS-CoV er zoonotiske patogener som stammer fra dyr. Detaljerte undersøkelser indikerer at SARS-CoV overføres fra sivetkatter til mennesker og MERS-CoV fra dromedarkameler til mennesker. Kilden til SARS-CoV-2 er imidlertid fortsatt under etterforskning, men knyttet til et vått dyremarked. Det er ingen spesifikk antiviral behandling anbefalt for COVID-19, og ingen vaksine er for øyeblikket tilgjengelig. Behandlingen er symptomatisk, og oksygenbehandling representerer den største behandlingsintervensjonen for pasienter med alvorlig infeksjon. Mekanisk ventilasjon kan være nødvendig i tilfeller av respirasjonssvikt som er motstandsdyktig mot oksygenbehandling, mens hemodynamisk støtte er avgjørende for å håndtere septisk sjokk. Selv om ingen antivirale behandlinger er godkjent, har flere tilnærminger blitt foreslått som lopinavir/ritonavir (400/100 mg hver 12. time), klorokin (500 mg hver 12. time) og hydroksyklorokin (200 mg hver 12. time). Alfa-interferon (f.eks. 5 millioner enheter ved aerosolinnånding to ganger per dag) brukes også. Prekliniske studier antydet at remdesivir (GS5734) - en hemmer av RNA-polymerase med in vitro-aktivitet mot flere RNA-virus, inkludert ebola - kan være effektiv både for profylakse og terapi av HCoVs-infeksjoner. Dette stoffet ble positivt testet i en rhesus macaque-modell av MERS-CoV-infeksjon. Én dose på 200 ml rekonvalesent plasma (CP) avledet fra nylig gjenvunnede givere med nøytraliserende antistofftitere over 1:640 ble transfundert til pasientene som et tillegg til maksimal støttebehandling og antivirale midler. Til tross for mangel på fullførte kliniske utprøvinger, har FDA gitt denne midlertidige autorisasjonen i henhold til unntaket for Investigational New Drug Applicants (eINDS), i lys av omfanget og arten av den nåværende folkehelsetrusselen som COVID-19 representerer. En rekke prekliniske og kliniske studier rundt bruk av plasma fra pasienter som har blitt frisk er imidlertid i gang, og det er noen lovende tegn på at rekonvalesent plasma faktisk kan være effektivt mot SARS-CoV-2.

Bortsett fra rekonvalesent plasma, gir småskala konsentrater av immunoglobuliner fremstilt fra rekonvalesent plasmasamlinger høyere styrke og større konsistens enn individuelle enheter. Gjennomførbarheten av produksjon av store sykdommer spesifikke immunoglobulinkonsentrater kan vurderes på lengre sikt, basert på forløpet av epidemien, tilgang til et stort antall passende plasmasamlinger og tilgjengelig infrastruktur for å produsere slike produkter under GMP.

• Rekonvalescent plasma kan brukes til serumbehandling, men det har ytterligere begrensninger som inkluderer:

• Separat plasma for separate blodgrupper: Ved plasma synes det vanskelig å ordne de nødvendige blodgruppene separat for serumbehandling, mens immunglobuliner kan injiseres tilfeldig til individer av forskjellige blodgrupper.
• Serumsyke og blodproteinreaktogenitet: Bare 18 % av plasma utgjør immunglobuliner som kreves for passiv immunisering. Resterende porsjoner inneholder proteiner som utgjør en reaktogenitetstrussel mot pasientsikkerheten.
• Dosevolum: Ved plasmabehandling kreves 200-300 ml plasma for enkeltpasienter som avhenger av antall tilgjengelige gjenopprettede pasienter. Mens i tilfelle av immunglobuliner som brukes i virusterapi krever bare 3-5ml per dag.
• Risiko for mikrobiell kontaminering: Siden det meste av plasma inneholder proteiner og proteiner er mer utsatt for kontamineringsrisiko. Det er vanskelig å håndtere serumet for å opprettholde dets sterilitet, mens immunglobuliner er langt mindre utsatt for sterilitetsproblemer.
• Styrke: Konsentrerte immunglobuliner er langt mer potente ettersom de viser målrettet respons. Ved plasma utgjør proteinfraksjoner en forsinket respons.
• Målgruppe: Plasmaterapi utsettes spesielt for moderate til alvorlige pasienter, mens alle berørte individer kan dra nytte av immunglobulinbehandling fordi dosen av immunglobuliner kan kontrolleres.