Det ketogene kostholdet for Alzheimers sykdom (CETOMA)

Forskningskontekst:

Ved siden av amyloidplakkene og nevrofibrillære floker spiller nevroinflammasjonen utløst av sentralnervesystemets medfødte immunrespons en sentral rolle i patogenesen av Alzheimers sykdom (AD). ß-amyloidavsetning og tau-lesjoner er ledsaget av aktiverte mikroglia og astrocytter. Disse cellene frigjør proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner som forårsaker kronisk nevroinflammasjon. På sin side fremmer nevroinflammasjon nevrodegenerasjon og ß-amyloidproduksjon. Mange sammenhenger har blitt påvist ikke bare mellom glukosemetabolisme og nevroinflammasjon, men også mellom glukosemetabolisme og AD. Hyperglykemi fremmer nevroinflammasjon som fører til oksidativt stress og nevrodegenerasjon. Insulinresistens (f.eks. ved type 2-diabetes) eller lave IGF-1-nivåer er assosiert med økt ß-amyloidproduksjon. I fravær av glukose kan hjernen bruke et annet drivstoff: ketogene legemer (KB) produsert ved oksidering av fettsyrer. Den ketogene dietten (KD) (definert ved lavt karbohydratinntak (< 10%) i AD-dyremodeller førte til en langsommere kognitiv nedgang, redusert nevroinflammasjon og amyloid- og tau-avsetning. Hos mennesker er KD trygg og er en effektiv validert behandling av medikamentresistent epilepsi for å redusere antall anfall og forbedre den kognitive utviklingen hos epileptiske barn. I AD, selv om KD er publisert i samfunnet, er evidensbaserte data angående effektivitet knappe.

State of art og foreløpige observasjoner: Prekliniske studier: - Ketonlegemer kan ha en nevrobeskyttende effekt mot beta-amyloid toksisitet. I dyrkede hippocampale nevroner av rotter beskytter direkte påføring av keton ß-hydroksybutyrat i relevante konsentrasjoner hippocampale nevroner mot beta-amyloid toksisitet. Tilsetningen av ß-hydroksybutyrat reverserte imidlertid Aß-toksisitet, og fungerte i stedet som en vekstfaktor som doblet antallet overlevende celler. - Hos 3xTgAD-mus undertrykte en ketogen diett beta-amyloid og tau-patologi i hjernen; de ketogene matede musene opplevde også overlegen kognitiv ytelse sammenlignet med kontroll: forbedret hukommelse. På samme måte, i en annen modell av AD (APP/V717I unge mus), var en KD vs kontrolldiett assosiert med lavere amyloidnivåer. - Flere andre dyrestudier har fremhevet de potensielle kliniske fordelene med KD: forbedret visuo-spatial funksjon hos eldre hunder, forbedret motorisk funksjon i amyloid- og tau-modeller av mus, hos APP/PS1-knock-in-mus eller hos gamle rotter.

Studier på mennesker - En klinisk studie vurderte spesifikt gjennomførbarheten av en ketogen diett med svært høyt fettinnhold hos deltakere med AD, med en 3-måneders oppfølging. Denne dietten viste seg gjennomførbar hos CDR 0,5 og CDR 1 deltakere. Dessuten tilpasset alle deltakerne unntatt én kostholdet og oppnådde ketose. Fullførte studier viste betydelig kognitiv forbedring på ADAScog-skalaen. – Et par studier har undersøkt virkningen av KD- eller MCT-tilskudd hos deltakere som er rammet av mild-tomoderat AD. Fire av dem antydet kliniske fordeler i form av korttidshukommelse eller visuo-spatial funksjon, spesielt hos de som ikke hadde noen APOE-e4-allel. Likevel inkluderte alle disse studiene små utvalg av deltakere (N < 50) og/eller kort oppfølging (< 3 måneder). – Nylig viste en ketogen drikk lovende resultater når det gjelder hjerneenergi og kognisjon hos MCI-fag. En lignende ernæringsintervensjon, hos individer med AD, var assosiert med forbedringer i cerebral blodstrøm ved bruk av PET-avbildning etter 45 dager.

Metoder:

Randomisert kontrollert studie utført i ett minnesenter i Paris-regionen (Laribosière-Fernand Widal). Alle deltakerne vil bli inkludert etter diagnose av AD basert på omfattende nevropsykologiske og kliniske vurderinger, hjerne 3-Tesla MR, FDG TEP skanner og CSF biomarkører.

Prøveoversikt:

• Etter å ha signert det informerte samtykket, vil deltakerne (N=70) bli tilfeldig tildelt enten til intervensjonsgruppen (dvs. ketogen diett modifisert Atkins 2:1) eller til kontrollgruppen (dvs. normalt kosthold + ernæringsråd)
• Oppfølging = 12 måneder med 3 klinikkbesøk: baseline, 6 og 12 måneder
• 6 kostholdskonsultasjoner i begge grupper (dag 1, dag 15, måned 1, måned 3, måned 5, måned 9)

• Alle besøkene omfatter:

  • ketosemål ved hjelp av urinstrimler
  • kognitiv vurdering: MMSE, CDR
  • daglig funksjonsvurdering: ADSC-ADL-Pi
  • livskvalitetsvurdering: SF-36
• Etter 12 måneder vil deltakerne gjennomgå en ny hjerne FDG PET-skanner for å vurdere endring i hjernemetabolisme. Alle PET-analysene vil bli utført av nukleærmedisinske leger blindet fra randomiseringsgruppen.
• Begrunnelse for prøvestørrelse:

En prøvestørrelse på N= 35 pasienter per gruppe vil tillate et estimat av eventuell overholdelse av KD større eller lik 75 % med en presisjon på minst ± 15 %. I tillegg vil det tillate å estimere gjennomsnittsverdiene for de viktigste kliniske og biologiske endepunktene av interesse med en presisjon lik 35% av deres SD, som vil tillate å optimalisere design og prøvestørrelsesberegning for en neste større RCT om dette emnet.

• Overholdelse av kosthold og potensielle bivirkninger vil bli overvåket gjennom hele studien. Ketoseoppnåelse og ketonuri relatert til KD vil bli bekreftet ved hjelp av urinprøver.
• Alle deltakerne vil bli gitt instruksjoner fra en studie dieter, ved de 3 besøkene og i 3 ekstra konsultasjoner. Personer fra intervensjonsgruppen vil få matlister og spesifikke anbefalinger om ketogen mat. Ernæringsråd fra det nasjonale franske ernæringsprogrammet vil bli gitt til deltakerne i kontrollgruppen
• Studieprotokollen vil bli skrevet med vår kliniske forskningsenhet og godkjent av den franske etiske komiteen (Comité de Protection des Personnes)