Bærbar transkraniell elektrisk stimulering og internettbasert atferdsterapi for studie av alvorlig depresjon (PSYLECT)

Major depressiv lidelse (MDD) er en utbredt, svekkende og kronisk psykisk lidelse, preget av hyppige tilbakefall og motstand mot førstelinjebehandling: antidepressiva og kognitiv atferdsterapi på stedet (CBT) er assosiert med seponering på grunn av bivirkninger, og logistisk. henholdsvis byrder.

Ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker (NIBS), som repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) og transkraniell elektrisk stimulering (tES) (hvorav det mest studerte formatet er transkraniell likestrømstimulering - tDCS), anses som sikre og tolerable intervensjoner for MDD. Mens rTMS allerede er godkjent av FDA for MDD, innebærer det daglige besøk til eksterne fasiliteter og er kostbart.

tES, på den annen side, er rimeligere enn rTMS og bærbart, selv om det ikke klarte å bevise at et konvensjonelt antidepressivum (escitalopram 20 mg/dag) ikke er underlegent. Derfor kan tES være egnet for hjemmebruk under fjernovervåking av trent klinisk personale, spesielt som en tilleggsintervensjon for MDD. I dette scenariet har nylige pilotforsøk antydet en mulig kombinert effekt av tES med psykologiske intervensjoner, basert på en mekanisme kjent som "funksjonell målretting", det vil si å bruke to eller flere intervensjoner for å engasjere det samme hjerneområdet av interesse.

PSYLECT-studien er en parallell, 3-arms, randomisert, dobbeltblind, sham-kontrollert, enkeltsenter klinisk studie, med digitale funksjoner, utviklet for å vurdere effektiviteten, tolerabiliteten, sikkerheten og brukervennligheten til: (1) aktive bærbare tES (ptES) + aktiv internettbasert atferdsterapi (iBT) ("dobbel aktiv"), (2) aktiv ptES + sham iBT ("ptES-bare"), og (3) sham ptES + sham iBT ("dobbel-sham") "), for behandling av MDD, hos voksne, i løpet av 6 uker.

Etterforskerne vil registrere 210 voksne pasienter (70 per arm) diagnostisert med MDD i henhold til DSM-5-kriteriene, uavhengig av om de er i behandling med konvensjonelle antidepressiva, for å motta enten: "dobbelt-aktive", "bare ptES" eller "dobbelt-sham". ", i løpet av 6 uker.

Bruk av sham (placebo) er nødvendig for å bedre estimere den kombinerte aktive behandlingseffekten, men pasienter vil bli invitert til å motta de aktive behandlingene ved endepunkt, i en åpen 6-ukers, crossover-fase, hvis de tidligere ble randomisert. å motta "double-sham", og viste ikke respons ved endepunkt (definert ≥ 50 % reduksjon i depressive symptomer). Videre vil pasienter som ble randomisert til "dobbelt-aktiv" eller "bare ptES" og viser respons ved endepunkt, bli invitert til å delta i en maksimal 6-måneders åpen oppfølgingsfase (inkludert de pasientene som responderer på slutten av overgangsperioden). Deltakere som ble randomisert til «bare ptES», men som ikke oppnår respons, vil imidlertid ikke være kvalifisert for åpen oppfølging, da det er usannsynlig at de vil tjene på en fortsettelse.

Studien har fått godkjenning av den etiske komiteen ved Universitetet i Sao Paulo, i samsvar med retningslinjer fra Helsinki-erklæringen. Før påmelding vil deltakere og forskere motta og i fellesskap signere et informert samtykkedokument.

I denne studien presenteres 3 co-primære hypoteser: (1) endringer i depresjonsskåre i Hamilton Depression Rating Scale 17-element-versjonen (HDRS-17), fra baseline til endepunkt, vil være større i "double active" sammenlignet til "ptES-only"-armen; (2) endringer i depresjonsskår (HDRS-17), fra baseline til endepunkt, vil være større i "dobbelt aktiv" sammenlignet med "dobbelt-sham"-armen; og (3) endringer i depresjonsskår (HDRS-17), fra baseline til endepunkt, vil være større i "ptES-only" sammenlignet med "double-sham"-armen.

De sekundære hypotesene er at: (1) endringer i depresjonsscore vil være større i "dobbelt-aktiv" sammenlignet med "ptES-bare", i "dobbelt-aktiv" sammenlignet med "dobbel-sham" og "ptES-bare" sammenlignet med "dobbelt-sham"-armer, ved å bruke ekstra depresjonsvurderingsskalaer; (2) respons (definert som ≥ 50 % reduksjon i HDRS-17) og remisjon (definert som HDRS-17 ≤ 7) vil være større i "dobbel aktiv" versus "ptES-bare", "dobbel aktiv" versus "dobbel -sham", og "ptES-only" versus "doble sham" armer; (3) reduksjon i angstsymptom-score vil være større i "dobbelt-aktiv" sammenlignet med "bare ptES", "dobbelt-aktiv" sammenlignet med "dobbel-sham" og "ptES-bare" sammenlignet med "dobbel-sham" ; (4) den kliniske brukbarheten av "dobbelt aktiv"-protokollen vil bli sett på som (veldig) enkel av ≥ 80 % av mottakerne, i henhold til en Likert-skala; (5) alle tre protokollene vil være like sikre og tolerable, ifølge tDCS Adverse Events Survey.

Før de utfører online hjemmebaserte økter, vil deltakerne motta riktig opplæring på stedet med ptES-enheten og iBT-appen, og fra da av vil de ha ekstern tilgang til etterforskerne via en telefonlinje og e-post for spørsmål og håndtering av uønskede hendelser. I dette tilfellet kan pasienter omdirigeres til forskningsinstitusjonens kliniske fasiliteter (inkludert akuttmottakene), ved kliniske og/eller psykiatriske uønskede hendelser som vurderes å ha behov for vurdering og oppfølging på stedet. De nevnte kliniske fasilitetene er lokalisert ved klinikkene og universitetssykehusene ved University of Sao Paulo, Brasil, som er henholdsvis tertiære og sekundære omsorgssentre, og referanse offentlige sykehus i Sao Paulo byområde.

PtES-enhetene som brukes i denne utprøvingen er produsert av Flow Neuroscience (Malmö, Sverige), og består av et one-size-fits-all headset med sirkulære elektroder, med anoden plassert over venstre prefrontale cortex og katoden over høyre prefrontal cortex. Enheten leveres med et sett med 21 forseglede, saltvannsfuktede engangssvamper, en elektrisk lader, og har forhåndsinnstilte og faste stimuleringsparametere. Denne enheten har tidligere blitt testet av etterforskerne i en datamodelleringsprosedyre, med simuleringer som viser tilstrekkelig elektrisk feltstyrke og distribusjon i prefrontale hjerneområder av interesse (dvs. dorsolateral prefrontal cortex). Videre er Flow-enheten godkjent i Storbritannia, EU og Brasil (National Agency of Sanitary Vigilance, ANVISA), for hjemmebruk hos pasienter med MDD.

Etterforskerteamet vil bestå av 2 separate grupper: (1) ublindede "sesjonsveiledere", som vil tilby en første treningsøkt på stedet til deltakerne og vil være tilgjengelig eksternt for veiledet veiledning for følgende online hjemmebaserte økter; (2) blindede kliniske evaluatorer, som vil evaluere deltakere online ukentlig frem til studiets endepunkt, samtidig som de kan henvise pasienter til evaluering på stedet, som anses nødvendig.

For datainnsamling vil etterforskerne bruke REDCap (Research Electronic Data Capture), opprettet ved Vanderbilt University (Tennessee, USA) med støtte fra NIH. REDCap er en gratis programvare som fungerer i offline og online modus og kjører på nettbrett, smarttelefoner og datamaskiner, og ble designet for å bygge og administrere online spørreundersøkelser og databaser, og erstatte papirnotatbøker. Den har også verktøy som tillater dynamisk databehandling og datakvalitetsundersøkelse. REDCap kan installeres i en rekke miljøer for samsvar med slike standarder som HIPAA, 21 CFR Part 11, FISMA (lav, moderat, høy), brasilianske forskrifter (LGPD) og internasjonale standarder.

Med jevne mellomrom vil dataene bli eksportert og lagret offline i passordbeskyttede eksterne HD-er og flash-stasjoner. REDCap-tilgang vil bli begrenset ved å bruke individuelle brukernavn og passord. Ingen bruker vil ha tillatelse til å endre eller eksportere dataene (bortsett fra å generere sikkerhetskopier) under prøveversjonen. Hvis datautgave er nødvendig (f.eks. feil inntasting), vil en ny dataversjon bli generert. Alle endringer i dataene vil bli rapportert.

For datastyring og kvalitetskontroll hyret etterforskerne inn en informasjonsteknologi (IT)-spesialist for teknisk støtte i prosjektet. Data vil bli kodet i henhold til en tidligere utviklet dataordbok. Kvaliteten på datainnsamlingen vil bli overvåket av tilfeldige datakvalitetskontroller for konsistens (f.eks. depresjonsskåre som er kompatible i forskjellige skalaer) og fullstendighet (fravær eller få tilfeller av manglende data). Etterforskerne vil også ha tilgang til et online dashbord, som fjernovervåker deltakernes overholdelse av studieprotokollen.

Hvis avblinding er nødvendig, har PI spesielle koder for prosedyren, mens den må spesifisere årsaken til avblindingen, som er: en økning ≥ 25 % fra baseline-skårene på Hamilton Depression Rating Scale-HDRS (17-element versjon) på 2. påfølgende kliniske evalueringer, utvikling av selvmordstanker, alvorlige kliniske og psykiatriske bivirkninger, utvikling av hypo(mani) og/eller psykotiske symptomer, lav etterlevelse (mangler 2 kliniske evalueringer eller unnlater å overholde minst 75 % av tDCS-sesjonene hjemme) eller tilbaketrekking av pasientens samtykke.

For prøvestørrelsesberegningene ble baseline depresjonsskårer og standardavvik (SD) på 25 (±5) på HDRS-17 brukt, likt fordelt mellom grupper, basert på tidligere studier. Videre vurderer etterforskerne at: (1) placeboeffekter i dobbel-sham-armen vil påvirke baseline depresjonsskårer lik 1 effektstørrelse (ES) i SD-enheter (ES = forskjell i gjennomsnittlig endring delt på SD); (2) "ptES-only"-armen vil ha de samme placeboeffektene som er tilstede i den doble sham-armen (ES = 1), pluss en behandlingsrespons på ES = 0,4; og (3) den "dobbeltaktive" armen vil ha placeboeffekter (ES = 1) pluss en større respons på ES = 0,8. Derfor ble sannsynlige endepunktscore på 20, 18 og 16 brukt, for henholdsvis "dobbelt-sham", "ptES-only" og "double-active". Effektstørrelsene ble også valgt basert på resultatene fra tidligere studier, og tatt i betraktning at tDCS og online atferdsterapier har små til moderate effektstørrelser.

Prøvestørrelse per arm ble beregnet basert på den minste påvisbare gruppeforskjellen (ES tDCS vs. kombinasjon = -0,4, ES sham vs. tDCS = -0,4). Signifikansnivåer ble Bonferroni korrigert for 3-veis parvise sammenligninger (α = 0,05/3) for å kontrollere familiemessig feilrate, samtidig som det tillot mer antikonservativ justering i den endelige analysen. Frafallet ble antatt å være monotont økende (Weibull) og likt fordelt mellom behandlingsarmene. Etterforskerne oppnådde totalt n = 210 deltakere, forutsatt en 10 % avgang (derfor 70 personer per arm).

Resultater vil bli vurdert som statistisk signifikante dersom en tosidig p<0,0167 (Bonferroni-korrigert) oppnås. For analysen av de co-primære resultatene, vil en lineær blandet-effekt-modell (LLM) brukes, ved å bruke en førsteordens regressiv kovariansstruktur, som inkluderer alle observerte variabler uten behov for å tilskrive manglende data. Den avhengige variabelen er poengsendring på HDRS-17. Uavhengige variabler er tid (alle observasjoner frem til uke 6), og gruppe ("dobbelt-aktiv", "bare ptES" og "dobbel-sham"). Etterforskerne vil teste den statistiske signifikansen mellom de parvise sammenligningene i henhold til våre primære hypoteser. Etterforskerne vil bruke en intention-to-treat (ITT) tilnærming. For analysen av de sekundære resultatene vil lineære blandede effekter-modeller bli brukt analogt med analysen for de primære resultatene. Binære utfall (respons og remisjon) vil bli modellert ved å bruke blandet logistisk regresjon på hvert tidspunkt. Forbedring i andre depressive domener vil bli evaluert ved å bruke de samme lineære hierarkiske modellene beskrevet.