Tucatinib med kjemoterapi og trastuzumab i avansert Her-2-neu overuttrykkende, tidligere behandlet brystkreft. (2019-101826)

Inklusjonskriterier:

1. Alder >18, med metastatisk brystkreft, dokumentert Her2+ av FISH/Dual-ISH, og/eller IHC 3+ farging, lokal bestemmelse av Her2+ tillatt
2. Progressiv sykdom med tidligere behandling med trastuzumab og kapecitabin for metastatisk sykdom (med mindre det anses som utålelig eller ikke kvalifisert for kapecitabin av utrederen).
3. Tidligere behandling med T-DM1 i enhver setting med mindre etterforskeren anser det som utålelig eller ikke kvalifisert for T-DM1.
4. Mål- eller ikke-mållesjoner per RECIST 1.1.
5. ECOG 0 eller 1.
6. Etter utrederens oppfatning er forventet levealder >6 måneder.
7. LVEF > 50 % av ECHO eller MUGA innen 4 uker før første studiebehandling.
8. Cr Clearance > 50 ml/min i henhold til institusjonelle retningslinjer.

9. Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder innen 14 dager etter første studiebehandling og må godta å bruke effektiv prevensjon i 30 dager etter siste behandling.

   For fag som kan få barn:

   • Må godta å ikke donere sæd fra tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studieperioden og i minst 30 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
   • Hvis seksuelt aktiv med en person i fertil alder på en måte som kan føre til graviditet, må man konsekvent bruke en barrieremetode for prevensjon som starter på tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av studien. medikamentadministrasjon.
   • Hvis seksuelt aktiv med en person som er gravid eller ammer, må konsekvent bruke en barrieremetode for prevensjon som starter på tidspunktet for informert samtykke og fortsetter gjennom hele studien og i minst 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentadministrasjonen.
10. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
11. All toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger må ha gått over til < grad 1, med følgende unntak: alopecia, nevropati, som må ha gått over til <grad 2; kongestiv hjertesvikt som må ha vært <grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten og løst fullstendig.

12. Tilstrekkelig hematologisk og leverfunksjon som definert av:

    • Hemoglobin >9g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC)>1000 celler/uL
    • Blodplater >100 000/uL
    • Totalt bilirubin < 1,5 X øvre normalgrense (ULN), unntatt for personer med kjent Gilberts sykdom, som kan registrere seg hvis konjugert bilirubin er < 1,5 X ULN
    • Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (≤ 5 X ULN hvis levermetastaser er tilstede)

13. CNS-inkludering - Basert på screening av kontrasthjerne-MR, må pasienter ha ett av følgende:

    • Ingen tegn på hjernemetastaser
    • Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. For pasienter med ubehandlede CNS-lesjoner > 2,0 cm på screening kontrasthjerne MR, kreves diskusjon med og godkjenning fra medisinsk monitor før påmelding
    • Tidligere behandlede hjernemetastaser

A. Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere lokal CNS-behandling, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter utforskerens oppfatning.

B. Pasienter behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på kontrasthjerne-MR utført under screening for denne studien, kan være kvalifisert til å melde seg hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

Jeg. Tiden siden WBRT er ≥ 21 dager før første dose av behandlingen, tiden siden SRS er ≥ 7 dager før første dose av behandlingen, eller tiden siden kirurgisk reseksjon er ≥ 28 dager ii. Andre sykdomssteder som kan vurderes av RECIST 1.1 er tilstede C. Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere behandling med vinorelbin og gemcitabin for metastatisk sykdom.
2. Anamnese med allergiske reaksjoner på trastuzumab bortsett fra grad 1/2 infusjonsreaksjoner.
3. Anamnese med allergiske reaksjoner på tucatinib.
4. All systemisk anti-kreftbehandling <14 dager etter første studiebehandling, inkludert eventuelle eksperimentelle midler.

5. Klinisk signifikant kardiopulmonal sykdom inkludert ventrikulær arytmi som krever behandling

   • Ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 150 mmHG og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg på antihypertensiv medisin) eller enhver historie med symptomatisk CHF
6. Kjent historie med HIV, Hep B/C eller kjent kronisk leversykdom.
7. Kjent MI eller ustabil angina de siste 6 månedene før første studiebehandling
8. Manglende evne til å svelge piller eller betydelig GI-sykdom, etter etterforskerens oppfatning som ville utelukke oral absorpsjon av medisinen.
9. Er gravid, ammer eller planlegger graviditet.

10. CNS-ekskludering - Basert på screening av hjerne-MR, må pasienter ikke ha noen av følgende:

    A. Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med medisinsk monitor og godkjenning for registrering er gitt.

    B. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende). Imidlertid kan pasienter på en kronisk stabil dose på ≤ 2 mg totalt daglig av deksametason (eller tilsvarende) være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av den medisinske monitoren.

    C. Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted der økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f.eks. lesjoner i hjernestammen). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne-MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriterier beskrevet under CNS-inklusjonskriterier.

    D. Kjent eller mistenkt LMD som dokumentert av etterforskeren. E. Har dårlig kontrollert (> 7 dager) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi

11. Bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-hemmer innen ≤14 dager, eller bruk av en sterk CYP3A4- eller CYP2C8-induktor innen ≤5 dager før den første studiebehandlingen. CYP3A4- eller CYP2C8-induktorer og -hemmere er også forbudt som samtidig medisinering innen ≤14 dager etter oppstart av Tucatinib-behandling. . Bruk av sensitive CYP3A-substrater bør unngås to uker før registrering og under studiebehandling. Se vedlegg C, D, E for referanser. (Se avsnitt 7.6 for ytterligere forbudte samtidige medisiner)
12. Tidligere strålebehandling mindre enn 7 dager fra behandlingsstart.
13. Andre medisinske, sosiale eller psykososiale faktorer som, etter etterforskerens mening, kan påvirke sikkerheten eller overholdelse av studieprosedyrer.