En fase 1/2, først-i-menneske, åpen etikett, doseeskaleringsstudie av en CSP rettet mot funksjonelt antistoff i solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

2. Diagnose av histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster

   1. Doseeskaleringsstadium: pasienter med solide svulster (unntatt melanom og hepatocellulær CR) som har mislyktes med alle tilgjengelige behandlinger eller ikke er kvalifisert for standardbehandling (SOC).
   2. Doseutvidelsesstadiet:

   Jeg. Kohort A: Avansert eller metastatisk bukspyttkjertelkreft (pankreasduktal; adenokarsinom) som har mislyktes eller ikke er kvalifisert for SOC; ii. Kohort B: Avansert eller metastatisk eggstokkreft av den serøse typen (serøst ovarieadenokarsinom; serøst cystadenokarsinom på eggstokkene) som har mislyktes eller ikke er kvalifisert for SOC; iii. Kohort C: Avansert eller metastatisk gallekreft (intrahepatisk, ekstrahepatisk, galleblæren) som har mislyktes eller ikke er kvalifisert for SOC.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0-1.
4. Målbar sykdom per RECIST vurdert av lokalt stedsetterforsker/radiologer; lesjoner lokalisert i tidligere bestrålte områder anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
5. Pasienter må ha en tumorlesjon som trygt kan biopsieres og samtykke i å gi en fersk eller arkivert vevsprøve før behandlingsstart og samtykke til en biopsi under behandling. Biopsi under behandling kan fravikes for pasienter i doseeskaleringsstadiet hvis en biopsiprøve ikke er mulig. En arkivprøve må være ≤6 måneder gammel.
6. Lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk neoplastisk sykdom som ikke har respondert på standardbehandling, kan ikke kureres med tilgjengelige lokale terapier, eller som ingen passende terapier er tilgjengelige for (basert på etterforskerens vurdering.
7. Forventet levetid på ≥3 måneder etter etterforskerens vurdering

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon basert på følgende:

   en. Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L b. Blodplateantall ≥100 x 109/L c. Hemoglobin ≥9,0 g/dL

9. Tilstrekkelige koagulasjonsparametere basert på følgende:

   en. Protrombintid-internasjonalt normalisert forhold/partiell tromboplastintid (PT-INR/PTT) < ) <1,5 x ULN, med mindre kumarinderivater brukes; og b. Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (APTT) <1,25 x ULN (terapeutisk antikoagulasjon.

   Merk: Antikoagulasjonsterapi er tillatt, hvis denne behandlingen kan tillates, men bør kunne avbrytes for en biopsi som vurderes nødvendig av etterforskeren). Koagulasjonsparametrene for pasienter på antikoagulasjon vil bli tolket i henhold til forventede institusjonelle terapeutiske parametere.

10. Tilstrekkelig leverfunksjon basert på følgende:

    en. Total bilirubin <1,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom [≤3,0 × ULN]) og/eller isolerte økninger av indirekte bilirubin er kvalifisert for studiedeltakelse; b. Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 × ULN for pasienter med kjente levermetastaser).

11. Adekvat nyrefunksjon basert på serumkreatininclearance ≥45 ml/min (normal til moderat nedsatt nyrefunksjon) som bestemt av Cockcroft-Gault-ligningen kan inkluderes i både doseeskalerings- og doseutvidelsesstadiene.
12. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ graviditetstest. For kvinner i fertil alder (WCBP), definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder for kvinner >55 år, negativ serum- eller uringraviditet test må innhentes innen 72 timer før første behandling. WCBP bør settes på effektiv prevensjon direkte etter testing negativ for graviditet; hvis ikke, bør WCBP ha en graviditetstest på dag 1 i hver doseringssyklus før legemiddeladministrering. Ethvert positivt eller ubestemt uringraviditetstest (UPT) resultat må bekreftes med serumgraviditetstest.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av forsøket og i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Svært effektiv prevensjon inkluderer orale hormonelle prevensjonsmidler, hormonelle prevensjonsimplantater, injeksjoner eller plaster, intrauterin enhet eller fullstendig avholdenhet fra samleie.
14. Mannlige pasienter må godta å bruke svært effektiv prevensjon. Seksuelt aktive menn som ikke har gjennomgått en vasektomi, og hvis partner er reproduktivt i stand, må godta å avstå fra samleie eller bruke barriereprevensjon fra screening i 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
15. Evne til å overholde studiebesøksplanen og alle protokollkrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Større operasjon innen 4 uker før screening. Større kirurgi er ethvert invasivt operativt inngrep der det utføres en mer omfattende reseksjon, f.eks. man går inn i et kroppshule, organer fjernes eller normal anatomi endres. Generelt, hvis en mesenkymal barriere åpnes (pleuralhulen, bukhinnen, hjernehinnene), anses operasjonen som større. Minimalt invasive (laparoskopiske) prosedyrer regnes ikke som større operasjoner, med mindre de anses som høyrisiko og krever utvidet (større observasjon enn over natten).
2. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider for strålebehandlingen, og ingen historie med strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemsykdom.
3. Antikreftbehandling, som kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi eller undersøkelsesmidler innen fem halveringstider eller fire uker, avhengig av hva som er kortest, før administrering av den første dosen av studiebehandlingen. Hormonbehandling som vedlikehold når det ikke er evaluerbar kreft er tillatt.
4. Aktive CNS-metastaser; pasienter som har gjennomgått stråling og/eller kirurgi for behandling av CNS-metastaser, som er nevrologisk stabile, og som ikke lenger tar farmakologiske doser av kortikosteroider, er kvalifisert; Pasienter med leptomeningeale metastaser er ikke kvalifisert.
5. Primær CNS malignitet.
6. Bevis for metastatisk ileus på CT.
7. Alvorlige gastrointestinale tilstander som kliniske eller radiologiske tegn på tarmobstruksjon innen 4 uker før studiestart;

8. Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV):

   en. Pasienter med HIV er ekskludert.

   a.b. Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-virus antiviral behandling i minst 4 uker og har uoppdagelig HBV-viral belastning før registrering.

   Jeg. Merk: Pasienter bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

   ii. Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

1. Kjent historie med HBV-infeksjon, 2. Pålagt av lokale helsemyndigheter. f.Kr. Pasienter med en historie med hepatitt C-virusinfeksjon er kvalifisert dersom HCV viral belastning ikke kan påvises ved screening.

Jeg. Merk: Pasienter må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før registrering.

ii. Hepatitt C screening-tester er ikke nødvendig med mindre: 1. Kjent historie med HCV-infeksjon, 2. pålagt av lokale helsemyndigheter. 9. Krever immunsuppressiv terapi. 10. Pågående systemiske bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner ved screening;

en. Merk: Pasienter på antimikrobiell, antifungal eller antiviral profylakse ekskluderes ikke spesifikt dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.

11. Mottok en levende vaksine innen 6 uker etter første dose av studiemedikamentet. 12. Mottok en covid-19-vaksine mindre enn 1 uke før dosering (syklus 1 / dag 1) og/eller i løpet av studien mottok en covid-19-vaksine eller booster mindre enn 3 uker før en tumorvurdering.

13. Baseline QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) >480 ms.

en. Merk: Kriteriet gjelder ikke for pasienter med høyre eller venstre grenblokk.

14. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. 15. Samtidig aktiv malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller prostata intraepitelial neoplasi.

16. Anamnese med interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

17. Anamnese med slag, ustabil angina, hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi som krever medisinering eller mekanisk kontroll i løpet av de siste 6 månedene før screening.

en. Merk: Nåværende atrieflimmer som er under behandling og under kontroll er tillatt.

18. Ustabil eller alvorlig ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunksjon, ustabil lungetilstand inkludert pneumonitt og/eller interstitiell lungesykdom, ukontrollert diabetes) eller enhver viktig medisinsk sykdom eller unormale laboratoriefunn som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen til pasienten knyttet til hans eller hennes deltakelse i studien.