Oppdagelse og analytisk validering av inflammatoriske biosignaturer av menneskelig smerteopplevelse

Mangel på presisjon i verktøy som kvantifiserer risiko og vurderer presentasjon av postoperativ smerte utgjør en betydelig belastning for forebygging og behandling og er en viktig bidragsyter til den landsomfattende opioidepidemien. Forbedret presisjon i postoperativ smertebehandling krever kvantitative verktøy som individualiserer vurdering av vidt forskjellige menneskelige smerteopplevelser, og tar hensyn til variasjoner i intensitet, terskel og i både affektive og sensoriske komponenter av smerte. Ingen tilgjengelige mål er tilstrekkelig sensitive, nøyaktige og pålitelige til å ta hensyn til den store variasjonen i risiko eller klinisk presentasjon av postoperativ smerte som kreves for å påvirke beste praksis. For å møte dette udekkede behovet vil vi oppdage (R61-fase) og validere (R33-fase) en ny, egnet, objektiv biosignatur som er sensitiv, nøyaktig og pålitelig når det gjelder å forutsi risiko (og presentasjon) av post- operative smertetilstander etter en elektiv kosmetisk kirurgi (f. abdominoplastikk), en kroppskonturoperasjon som ofte utføres og assosiert med postoperativ smerte.

Bevis tyder på at det er biologisk plausibelt å utvikle en biosignatur av den menneskelige smerteopplevelsen som stammer fra IL-1-familiens cytokinaktivitet. I dyremodeller induseres ubalanse mellom pro- og anti-nociseptive IL-1-familiecytokiner lett farmakologisk og kirurgisk, noe som øker smerteatferd, sentral endogen frigjøring av opioid og toleranse for opioidanalgetika, alle faktorer som bidrar til kroniskhet. Farmakologisk blokade av pronociseptive IL-1 cytokiner med løselig IL-1ra reverserer de pronociseptive effektene. Bevis tyder på at lignende forhold eksisterer hos mennesker. Konsentrasjon av IL-1b som ble tatt intraoperativt fra blod på sårstedet, forutsier kirurgiske komplikasjoner og postoperativ smerte. Imidlertid har IL-1b (i seg selv) ikke vist seg tilstrekkelig nøyaktig, sensitiv eller pålitelig til å redegjøre for den brede interindividuelle variasjonen i risiko og klinisk presentasjon av menneskelige postoperative smertetilstander. I foreløpige data fra separate regresjonsanalyser predikerte verken IL-1b eller IL-1ra signifikant smerte (intensitet eller terskel). Imidlertid viste regresjonsmodeller som inkorporerte både IL-1b og IL-1ra at ubalanse mellom disse 2 faktorene (pro-nociceptive IL-1bias) synergistisk forbedret prediksjon av smerte (intensitet og terskel) og underliggende endogen frigjøring av opioid under en standardisert smerteutfordring. for 20 % av smertevariansen. IL-1b (pro-nociseptiv) var en positiv prediktor og IL-1ra (anti-nociceptiv) en negativ prediktor for smerte. Inkludering av ytterligere variansfaktorer (kjønn, mu-opioidreseptorpolymorfisme, nevrotisisme) i modellen utgjorde ytterligere 5 % av smertevariansen. Smertevariansfaktorer kan påvirke konsentrasjonen av ytterligere IL-1-cytokiner som regulerer IL-1-signalering, noe som antyder at det er både biologisk og statistisk plausibelt at inkorporering av et bredt spekter av IL-1-familiecytokiner (IL-1b, IL-1ra, IL-1a) , sIL-1r1, IL-1RAcP, IL-18, IL-18bp, IL-18Ra, IL-18Rb, IL-36, IL-38, IL-33, sTLR4) inn i en bredere biosignatur av IL-1-familien cytokinaktivitet vil fungere bedre enn enkle mål på IL-1-bias (som bare inkluderer IL-1b og IL-1ra) for å forutsi den svært heterogene menneskelige postoperative smerteopplevelsen.

Denne studiefasen fokuserer på oppdagelse (og analytisk validering) av en ny, biosignatur av risiko for postoperative smertetilstander og underliggende opioid-cytokin-interaksjoner. Ytelse (nøyaktighet, sensitivitet, dynamisk rekkevidde) i å forutsi eksperimentelle og postoperative smerter vil bli testet hos n=70 friske mennesker etter elektiv abdominoplastikk.

Mer spesifikt er det første målet med studien å evaluere om en ny biosignatur (avledet fra et bredt spekter av pro- og anti-nociceptive IL-1-familiens cytokinaktivitet) vil forutsi opplevd smerte og også frigjøring av underliggende endogene opioide nevrotransmittere under en eksperimentell nociseptiv smerteutfordring, som vil bli utført samtidig som mu-opioidreseptoraktiviteten i hjernen kvantifiseres via [11C]-carfentanil PET-nevroimaging hos friske personer. Et annet mål er å evaluere om et antiinflammatorisk medikament som reduserer aktivering av IL-1b (anakinra) vil forstyrre balansen mellom pro- og anti-nociceptive IL-1-cytokiner og bevirke en reduksjon i opplevd smerte (og frigjorte endogene opioider) under den eksperimentelle, nociseptive smerteutfordringen. Et siste mål er å evaluere ytelsesegenskaper (sensitivitet, nøyaktighet, dynamisk område) til biosignaturen med det formål å forutsi postoperativ smerte.