Utprøving av nevrostimuleringsbehandling og undersøkelse av årsaker til funksjonelle motoriske symptomer: en pilotstudie (TONICS)

Denne studien er et pilotforsøk som tar sikte på å avgjøre om transkraniell magnetisk stimulering (TMS) er en effektiv, tolerert og sikker behandling for funksjonell nevrologisk lidelse (FND) og å foreta en foreløpig undersøkelse av prediktorer for respons på TMS og potensielle virkningsmekanismer .

Denne studien vil være en 'randomisert, to-arm, dobbeltblind, parallell-arm studiedesign. Randomisert betyr at pasienter vil bli allokert til "aktive" eller "inaktive" behandlingsgrupper tilfeldig – dette gjøres for å minimere sjansene for at egenskapene til gruppene er forskjellige og påvirker respons på de ulike behandlingene. Dobbeltblind betyr at pasientene ikke vil vite hvilken gruppe de har blitt allokert til, og vurderere av respons på behandling vil bli blindet, noe som vil bidra til å redusere forsker 'bias' i vurdering av respons. Parallell betyr at behandlingsgruppene vil oppstå ved siden av hverandre og pasientene vil kun ha én av behandlingene under utprøvingen - i motsetning til et "crossover"-design hvor pasientene vil få begge. Men etter utprøvingen, hvis en pasient har mottatt den "inaktive" behandlingen, vil de bli tilbudt den "aktive" behandlingen hvis, etter gjennomgang av klinikeren, slik behandling anses som passende av klinikeren.

Den 'aktive' intervensjonen er overterskel TMS som er såkalt over terskelen som trengs for å stimulere den primære motoriske cortex, området av hjernen kjent som 'M1' som når det stimuleres fører til sammentrekning av lemmusklene og kan derfor foreta en svak bevegelse av lem som pasienten ellers ikke ville kunne bevege seg. Denne studien postulerer at det er stimulering av et lammet lem som resulterer i bevegelse som er den aktive komponenten i behandlingen, ettersom den lar pasienter gjenoppleve og gjenoppleve normal bevegelse, i tillegg til å gi bevis på muligheten for tilbakeføring av funksjon.

En "inaktiv" kontrollarm brukes i denne studien, da dette er standardmåten for å vise om og hvor mye respons på den "aktive" intervensjonen kan skyldes tilfeldigheter. Etterforskerne vil bruke sub-terskel TMS, så ekte TMS som vil stimulere den motoriske cortex, men vil ikke være tilstrekkelig til å skape muskelsammentrekning av svake lemmer. Dette er forskjellig fra andre alternativer for kontrollarmen, for eksempel "sham" TMS der ingen faktisk TMS-puls leveres. Slike falske enheter gir en lignende følelse til hodebunnen og er designet for å se det samme ut som "ekte" TMS-enheter, så det er vanskelig, og ideelt sett umulig, for pasienten å vite om de fikk ekte eller falsk behandling. Dette vil også leveres til samme sted (primær motorisk cortex, dvs. 'M1'). Sub-terskel reell TMS-protokoll er valgt på grunnlag av at den ideelle kontrollintervensjonen bare bør skille seg fra den aktive behandlingen når det gjelder den antatte aktive ingrediensen (induksjon av bevegelse av lemmen) for å maksimere blinding. Plassering og antall pulser er stilt inn på samme måte som den aktive behandlingen. Intensiteten av stimuleringen vil nødvendigvis være mindre, men vil likevel resultere i en stimulus som føles av motivet for å maksimere sjansene for vellykket blinding.

Viktigere, og nødvendigvis, er detaljer om hva de to armene vil innebære holdt vage i informasjonsarket, spesielt at den aktive armen vil føre til sammentrekning av lemmusklene og den inaktive armen ikke vil, for å maksimere sjansene for vellykket blending av deltakerne. Det er ekte likevekt mellom disse to foreslåtte armene fordi det foreløpig ikke er bevis for at de rapporterte effektene av TMS i den publiserte caseserien er noe annet enn placebo. Den publiserte gjennomførbarhets-RCT fant ingen signifikant økning i subjektive vurderinger av styrke sammenlignet med placebo.

Bruk av blinde vurderinger av enkelte klinikervurderte tiltak og bruk av pasientvurderte utfall (inkludert det primære utfallsmålet) vil redusere "forskereffekter" og "forskerskjevhet", og det samme vil bruken av den lokale (KCL) kliniske utprøvingsenheten ( CTU) databasesystem. Under utprøvingen vil eventuelle endringer i andre behandlinger bli nøye dokumentert ved behandlingsstart og ved alle etterfølgende vurderinger. Det vil ikke bli gjort noe forsøk på å standardisere disse eller balansere dem mellom armene annet enn randomisering, men effektene av disse og andre relevante endringer (f.eks. andre kliniske parametere som angst- og depresjonsscore) for å se om de medierer utfall.

Rutetabell

Forskningsprosjektet vil ta omtrent 12 måneder å fullføre etter etisk godkjenning. Etterforskerne tar sikte på å randomisere 60 pasienter til en av behandlingsarmene. Etterforskerne forventer å kunne rekruttere med en hastighet på omtrent 3 per uke, og det tar derfor 20 uker (5 måneder) å fullføre rekrutteringen. Dette kan avrundes opp til 7 måneder for å tillate langsom innledende rekruttering mens rekrutteringsveier er satt opp og for mulige innledende forsinkelser ved oppstart av første pasienter på grunn av avtale om gjensidig passende tidspunkt for samtykke, vurdering og første behandlingsøkt. Hver pasient vil deretter bruke 5 måneder på å fullføre studien, så de siste pasientene vil avslutte oppfølgingen 12 måneder etter at den første pasienten er rekruttert. Det er ingen planlagte delanalyser/rapporter.

Studiedetaljer

Rekruttering

Dette vil være fra stasjonære og polikliniske innstillinger i London.

Nevropsykiatritjenestene til King's Health Partners (KHP). KHP er et Academic Health Sciences Center som består av National Health Service (NHS) Foundation Trusts tilknyttet King's College London (KCL) som direkte betjener 2 millioner pasienter i Sørøst-London. KHP har to regionale nevrovitenskapelige sentre ved King's College Hospital (KCH) og St.Thomas'/Guys Hospitals NHS-stiftelsen. South London og Maudsley NHS Foundation Trust (SLaM) er Storbritannias største Mental Health Trust. Alle 3 trustene mottar mange FND-henvisninger fra lokalbefolkningen, men også fra Sørøst-England og utover. Vurderinger vil foregå i private rom ved de aktuelle sykehusene eller Institutt for psykiatri, psykologi og nevrovitenskap (IoPPN - et fakultet ved KCL ved Denmark Hill campus ved siden av KCH og Maudsley sykehus). TMS-behandlinger vil være i spesialistbehandlingsrom enten ved KCH (avdeling for nevrofysiologi) eller IoPPN (avdeling for psykosestudier).

Egnede pasienter vil bli identifisert av det kliniske teamet som er involvert i deres omsorg, som vil informere dem om studien og enten gi dem direkte (i klinikken eller på avdelingen) eller sende dem per post, informasjonsarket om studien og invitere dem til å ta kontakt med et medlem av forskerteamet som beskrevet i informasjonsarket. Hvis pasienten blir sett ansikt til ansikt av klinikeren, vil de spørre om pasienten er villig til at informasjonen deres blir gitt videre til forskerteamet slik at de kan kontakte dem direkte via deres foretrukne kontaktmetode (post, telefon eller e-post) ). Hvis pasienten får tilsendt et informasjonsark vil de få beskjed om at de vil motta en telefonoppringing som følger opp brevet innen 2 uker etter mottak for å spørre om de er interessert i å delta, med forsikring om at det ikke vil være ytterligere kontakt fra kl. forskerteamet hvis de ikke ønsker å finne ut mer om studien som de kan formidle til forskerteamet når de ringer på telefon (eller gjøre det på forhånd ved å kontakte forskerteamet via mail, e-post eller telefon)

60 pasienter regnes som et standardutvalg for en slik pilotstudie.

Pasientbesøk, vurderinger og behandlinger:

Den fullstendige prosjektprotokollen (vedlagt denne søknaden), og senere deler av dette skjemaet, gir fullstendige detaljer om tidspunktet for besøk/deltakernes potensielle flyt gjennom studien, vurderingsskjemaer/tiltak og de tekniske spesifikasjonene for behandlingene.

Oppsummert vil 60 pasienter gjennomgå maksimalt 5 besøk til Denmark Hill campus (med en omtrentlig varighet på besøk):

Besøk A - for screening +/- samtykke (15 minutter) Besøk B - for samtykke (hvis ikke allerede gjort) / Grunnlinjevurderinger (2 timer) Besøk C - for 1. behandlingsøkt + vurderinger før og etter behandling (2 timer) Besøk D - for 2. behandlingsøkt + vurderinger før og etter behandling (2 timer) Besøk E - for 1. (interim) oppfølging for resultatvurdering (1-2 timer) Besøk F - for 2. (endelig) oppfølgingsvurdering (1- 2 timer)

Besøk A kan gjennomføres per telefon (og samtykke forsinket til besøk B) eller kombinert med besøk B for å passe pasientens preferanser og omstendighetene ved rekruttering. Besøk E og F kunne gjennomføres som hjemmebesøk eller telefon etter behov.

Behandlingsstart (besøk C) vil være maksimalt 2 uker etter Baseline-vurderinger (besøk B) og randomisering vil skje umiddelbart før første behandlingsøkt. 2. behandling (besøk D) er mellom 4-20 dager etter 1. behandling (besøk C). Oppfølgingsvurderingene (besøk D og E) er 1 og 3 måneder etter 1. behandlingsøkt (besøk C).

Noen vurderinger, for eksempel de som dekker faste egenskaper (f.eks. demografi) eller historiske detaljer (f.eks. medisinsk, psykiatrisk og behandlingshistorie) utføres kun én gang ved baseline. Andre vurderinger som symptomer og andre foranderlige egenskaper vil bli utført serielt. Se protokoll for fullstendige detaljer.

Begge behandlingsarmene involverte levering av 120 enkeltpulser av TMS med en sirkulær spole til den motoriske cortex (M1), hvorav de første 100 vil bli brukt til å bestemme motorterskel (MT), men ikke generere rykninger i noen muskel som kan sees eller føles av pasienten. For den aktive armen vil de siste 20 pulsene være 'supramotorisk terskel' (120 % av MT) ved at de vil forårsake en palpabel sammentrekning av musklene og en synlig bevegelse av det svake lemmet som bekreftes av pasienten. For den inaktive armen vil disse siste 20 pulsene være en 'submotor-terskel' (80 % av MT) som ikke vil forårsake en følbar eller synlig sammentrekning av det svake lemmet. Ingen spesifikke forslag til bedring vil bli brukt i noen av armene utover det som er iboende i en utprøving av en ny terapi - dvs. ingen "forsterkning" av placeboeffekten vil bli brukt.

På slutten av den endelige oppfølgingen vil pasientene bli deaktivert og en fullstendig debrief vil bli gitt av PI. Hvis de var i den inaktive behandlingsarmen, vil muligheten for å motta økter med aktiv behandling bli diskutert med dem - og hvis pasienten og klinikeren begge er enige om at dette indikerte, vil det da bli tilbudt pasienten.