En studie for å undersøke sikkerheten og effekten av TMP-301 sammenlignet med placebo hos voksne pasienter med alkoholforstyrrelse (LIBERATE-A)

Inkluderingskriterier:

1. Levering av signert og datert informert samtykkeskjema (ICF) med en uttalt vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiens varighet. En alkometertest må være negativ (<0,01 %) på tidspunktet for ICF-signering.
2. Voksen kvinne eller mann, 18 til 65 år inkludert, på tidspunktet for screening.
3. Alkoholbruksforstyrrelse, moderat eller alvorlig etter DSM-5 diagnostiske kriterier (ved bruk av Structured Clinical Interview for DSM-5-CT diagnostisk intervju) ved screening.

4. Minst 8 dager med mye drikking i løpet av de siste 4 ukene (av Timeline Follow Back) ved screening.

   • Heavy Drinking Days (HDD): ≥4 drinker/dag for kvinner, ≥5 drinker/dag for menn.
   • En standarddrikk er definert som 12 unser (350 ml) 5% øl, 5 unser (150 ml) 12% vin eller 1,5 unser (44 ml) 80-fast (40%) destillert brennevin.
5. Søker behandling for AUD, med et ønske om å redusere eller slutte med alkoholbruk ved screening.
6. Selvrapportert (TLFB) ingen dager med tunge drikke de siste 7 dagene og alkometer <0,01 % ved baseline.
7. BMI på ≥18,0 til ≤40,0 kg/m2 ved screening.

8. Ingen klinisk signifikante funn (etter etterforskerens mening) på fysisk undersøkelse, EKG, vitale tegn eller kliniske laboratorietester ved screening. Følgende kriterier må oppfylles:

   • Systolisk blodtrykk (SBP) 90-140 mmHg, og diastolisk blodtrykk (DBP) 50-90 mmHg, inklusive (gjennomsnitt av tre målinger) ved screening og baseline.
   • Alanintransaminase (ALT) og aspartattransferase (AST) < 3x øvre normalgrense, og total bilirubin < øvre normalgrense.
   • Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
   • Negativ urinmedisinscreening ved screening (cannabis og kotinin er tillatt).
9. Kunne kommunisere godt og forstå skriftlige instruksjoner.

10. Godta å praktisere svært effektiv prevensjon som starter ved screening og fortsetter i 30 dager (kvinner) eller 90 dager (menn) etter at studiebehandlingen er avsluttet.

    • For kvinner noe av følgende (ingen donasjon av egg/egg er tillatt):

      • Avholdenhet fra heterofile samleie.
      • Postmenopausal: fravær av menstruasjon ≥ 12 måneder (uten en alternativ medisinsk tilstand) og follikkelstimulerende hormon (FSH) ≥ 40 mIU/ml ved screening.
      • Kirurgisk steril: bilateral ooforektomi, salpingektomi, tubal ligering eller hysterektomi ≥180 dager før screening.
      • Prevensjonsimplantat eller intrauterin enhet.

    • For menn noe av følgende (ingen donasjon av sæd er tillatt):

      • Avholdenhet fra heterofile samleie.
      • Mannlig kondom med spermicid eller mannlig kondom med vaginal spermicid (gel, skum eller suppositorium).
      • Kirurgisk steril: postvasektomi eller bilateral orkiektomi ≥180 dager før screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med overfølsomhet overfor TMP-301 eller andre mGluR5-antagonister.

2. Bevis for selvmordsrisiko vurdert av Columbia-Suicide Severity Rating Scale ved screening eller baseline som følger:

   • Seksjon for selvmordstanker: "Ja" på punkt 4 eller 5 hvis innen 6 måneder etter screening eller mellom screening og baseline.
   • Seksjonen for selvmordsatferd: "Ja" på alle gjenstander (unntatt ikke-suicidal selvskadende atferd) hvis innen 2 år etter screening eller mellom screening og baseline.

3. Betydelig risiko for akutt alkoholabstinenssyndrom (enten av følgende):

   • Enhver historie med Delirium Tremens eller anfall fra alkoholabstinens.
   • Clinical Institute Abstinensvurdering for alkohol (CIWA-Ar) score >7 ved screening eller baseline.
4. Enhver historie med anfall, unntatt feberkramper som barn.

5. Andre (alkoholfrie) rusforstyrrelser (av DSM-5) som følger:

   • Enhver kokain- eller sentralstimulerende bruksforstyrrelse eller tilstedeværelse av kokain eller sentralstimulerende midler i urinen medikamentscreening ved screening.
   • Moderat eller alvorlig bruksforstyrrelse av alle andre stoffer (mild tillatt).

6. Bruk av følgende innen de siste 90 dagene eller ≥ 5 ganger halveringstiden før randomisering:

   • Farmakoterapi for enhver stoffbruksforstyrrelse (f.eks.: disulfiram, acamprosat, modafinil, topiramat eller baklofen).
   • Bruk av foreskrevet metylfenidat eller andre sentralstimulerende midler.
   • Bruk av en hvilken som helst Glukagon-lignende peptid 1 (GLP-1) agonist for enhver indikasjon.

7. Tidligere eller nåværende historie med enhver mental, atferdsmessig eller nevroutviklingsforstyrrelse som definert av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) eller betydelig risiko for å utvikle en psykose (vurdert av PRIME-skjermen) eller en personlig historie med psykotiske symptomer (hallusinasjoner eller vrangforestillinger) med eller uten en formell psykiatrisk diagnose.

   • Personer med AUD eller mild andre rusforstyrrelser (bortsett fra kokain eller sentralstimulerende midler) kan delta.
   • Personer med godt kontrollert depresjon eller angst etter etterforskerens mening kan delta.

8. Krever behandling med alle psykoaktive medisiner, inkludert anti-anfallsmedisiner (unntatt medisiner som brukes til korttidsbehandling av søvnløshet).

   • Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) er tillatt hvis de har tilstrekkelig stabil dose i minst 3 måneder før studiebehandlingsdosering.

9. Etter å ha hatt oppstart av, eller endring i intensitet av, psykoterapi eller andre ikke-medikamentelle terapier innen 6 uker før innmelding eller manglende vilje til å opprettholde gjeldende psykoterapeutiske og ikke-medikamentelle terapinivåer fra screening gjennom eller når som helst under den akutte behandlingsfasen av studien.
10. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner eller utstyr på tidspunktet for screening, eller innen 5 halveringstider etter randomisering, eller innen 30 dager, avhengig av hva som er lengst, eller har vært del av en klinisk studie innen 30 dager etter randomisering.
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
12. Nyere historie eller aktive klinisk signifikante manifestasjoner av metabolske, lever-, nyre- (inkludert porfyri), hematologiske, pulmonale, kardiovaskulære, gastrointestinale, muskel- og skjelettlidelser, dermatologiske, urogenitale, nevrologiske, oftalmiske eller øre-, nese- og hals- (ENT) lidelser, eller annen akutt eller kronisk tilstand eller medikamentbruk som etter etterforskerens mening vil begrense forsøkspersonens mulighet til å fullføre eller delta i denne kliniske studien.
13. Samtidig bruk av midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre disse kan seponeres permanent under studiens varighet.

14. Anamnese eller nåværende diagnose av EKG-avvik ved screening som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for forsøkspersoner som deltar i studien som:

    • Samtidige klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, og klinisk signifikant andre- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering uten pacemaker.
    • Historie med familiært langt QT-syndrom eller kjent familiehistorie av Torsades de Pointes.
    • QTcF > 450 msek (hanner); QTcF > 460 msek (kvinner).
    • Merk: sinustakykardi, avvik i venstre akse og uspesifikke ST- eller T-bølgeendringer er ikke ekskluderende.
15. Pasienter med kronisk hypertensjon i anamnesen, med mindre de er godt kontrollert ved å ta antihypertensiv behandling i en stabil dose i ≥3 måneder.
16. Anamnese eller tilstedeværelse av malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden eller in-situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste 5 årene, uavhengig av om det var tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.

17. Detekterbart hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab), eller humant immunsviktvirus (HIV) antistoff ved screening.

    • Deltakere i remisjon for HCV eller HIV, som vist ved en vedvarende virologisk respons (upåviselig viral belastning) kan bli registrert i studien.

18. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien.

19. Trenger/planlegger å ta eller substrater av cytokrom P450 (CYP)1A2 eller hemmere av CYP3A4. (Merk: CYP1A2-hemmere er tillatt, da de ikke forventes å øke eksponeringen for TMP-301 utover det som ble vist å være trygt og generelt godt tolerert i studien TMP-301-HNV-101.).

    • CYP1A2-substrater: (Eksponeringen kan øke når den tas med TMP-301):

      o alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, tasimelteon, tizanidin, pimozid, agomelatin, takrin, klozapin, pirfenidon, teofyllin, takrin, ropivakain

    • CYP3A4-hemmere: Kan øke eksponeringen for TMP-301 ved steady-state
    • grapefruktjuice, Sevilla appelsinjuice
    • ketokonazol, diltiazem, verapamil, klaritromycin, itrakonazol, erytromycin, flukonazol, ceritinib, kobicistat, idelalisib, indinavir. ritonavir, nefazodon, lopinavir, aprepitant, ciprofloksacin, conivaptan, crizotinib, dronedaron, imatinib

20. Pasienten kan ikke:

    • Forutse eventuelle betydelige problemer med transportarrangementer eller tilgjengelig tid til å reise til studiestedet og ha planer om å flytte i løpet av de neste månedene til et sted som ville gjøre fortsatt deltakelse i studien upraktisk.
    • Være involvert i eventuelle uløste juridiske problemer som kan sette videreføring eller fullføring av studiet i fare.
    • Har noen ventende siktelser for voldelig kriminalitet (ikke inkludert kjøring under innflytelse (DUI) lovbrudd).
    • Ha en rettssak med en verserende avgjørelse som kan forby deltakelse eller etterlevelse i studien.
21. Bosituasjon utelukker en evne til å følge studiebesøk etter utrederens oppfatning.
22. Har tidligere blitt behandlet i denne studien eller randomisert eller behandlet i en hvilken som helst annen studie som bruker TMP-301 (dvs. at forsøkspersonen kanskje ikke har mottatt studiemedikament og deretter registrert på nytt).
23. Enhver tilstand som ikke er identifisert i protokollen som etter etterforskerens mening vil forvirre evalueringen og tolkningen av studiedataene eller kan sette forsøkspersonen i fare.