Universell CAR-T-celleinjeksjon som retter seg mot CD19/BCMA hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonen deltar frivillig i denne studien og signerer informert samtykkeerklæring.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år, uavhengig av kjønn.

• Organfunksjon og laboratorietester:

  1. Leverfunksjon: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (unntatt Gilbert syndrom).
  2. Nyrefunksjon: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininklaring ≥ 40 ml/min.
  3. Fullstendig blodtelling: Nøytrofilantall ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 60 g/L; trombocytantall ≥ 20 × 10⁹/L; lymfocytantall > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Oksygenmetning (SpO₂) ≥ 92 % i romluft i hvile.
  6. Ekokardiografi viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
• Kvinnelige forsøkspersoner med barnepotensial må ha negativt resultat på serum- eller urinsvangerskapstest ved screening.
• Kvinnelige forsøkspersoner med barnepotensial må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra minst 28 dager før start av lymfodepletering til 12 måneder etter RD06-05-infusjon. Mannlige forsøkspersoner med barnepotensial må samtykke til å bruke effektive barriereprevensionsmetoder fra start av lymfodepletering til 12 måneder etter RD06-05-infusjon, og må ikke donere sæd eller sperm under hele studieperioden.

Inklusjonskriterier for pasienter med ulcerøs kolitt (UC)

• Diagnose for ulcerøs kolitt bekreftet av klinisk og endoskopisk bevis minst 3 måneder før screening, og verifisert av histopatologisk rapport. Hvis ingen patologisk rapport er tilgjengelig, kan ytterligere biopsier utføres i screeningsperioden for å få prøver, som sendes til et lokalt patologisk laboratorium for diagnostisk bekreftelse.
• Moderat til alvorlig aktiv ulcerøs kolitt, definert som en Mayo-score mellom 6 og 12 poeng med en endoskopisk delscore ≥ 2 poeng (endoskopisk undersøkelse utført innen 14 dager før screening).
• Bekreftet at utstrekningen av ulcerøs kolitt-lidelser involverer over rektosigmoidovergangen (ca. ≥ 15 cm fra analåpningen).
• Pasienter med omfattende kolitt eller pankolitt med sykdomsvarighet over 8 år, eller venstresidig kolitt med sykdomsvarighet over 12 år, må ha skriftlig bevis på å ha gjennomgått koloskopi innen 12 måneder før første screeningsbesøk (kan utføres i screeningsperioden eller innen 14 dager før screening).
• Forsøkspersoner med familiehistorie for kolorektal kreft, personlig historie med høy risiko for kolorektal kreft, alder > 50 år, eller andre kjente risikofaktorer må ha fullført kolorektal kreft-relatert screening (inkludert, men ikke begrenset til, koloskopisk biopsi, bildeforming, biomarkører, etc., som kan utføres i screeningsperioden).
• Tidligere bevist utilstrekkelig respons, tap av respons, eller intoleranse til minst ett av følgende legemidler:

Glukokortikoider:

Etter minst én syklus med induksjonsbehandling (tilsvarende oral prednisolon 30 mg daglig i 2 uker eller intravenøs administrering i 1 uke), finnes det fortsatt tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom; ELLER Tidligere mislykket forsøk på å redusere glukokortikoid-doseringen til under oral prednisolon 10 mg/dag eller ekvivalent dose; ELLER Tidligere historie med glukokortikoid-intoleranse (inkludert, men ikke begrenset til: Cushings syndrom, osteopeni eller osteoporose, hyperglykemi, søvnløshet, infeksjon, etc.).

Immunomodulatorer:

Etter tidligere behandling med oral azatioprin (≥ 1,5 mg/kg) eller 6-mercaptopurin (≥ 0,75 mg/kg) i minst 8 uker, finnes det fortsatt tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom; ELLER Tidligere historie med intoleranse til minst én immunomodulator (inkludert, men ikke begrenset til: kvalme, oppkast, magesmerter, bukspyttkjertelbetennelse, unormale leverfunksjonstester, lymfopeni, TPMT-genmutasjon, infeksjon, etc.).

• Pasienter med tidligere utilstrekkelig respons, tap av effekt, eller intoleranse til minst to legemidler av forskjellige mekanismeklasser blant biologisk terapi (som anti-TNF-antistoffer, anti-IL-antistoffer, eller anti-integrin-antistoffer) eller Janus kinase (JAK)-hemmerbehandling (som upadacitinib) for ulcerøs kolitt. De nevnte legemidlene må være innenlands godkjent for behandling av ulcerøs kolitt. Forskere må kunne gi relevante opptegnelser om tilstrekkelig klinisk behandling med legemiddelet. Pasienter må oppfylle et av følgende kriterier:

Utilstrekkelig effekt: Til tross for induksjonsbehandling med den godkjente induksjonsdosen som spesifisert i legemiddelinstruksjonen, viser pasienten fortsatt tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom; ELLER Tap av effekt: På grunnlag av tidligere fordel, oppstår tilbakefall av tegn og symptomer på aktiv sykdom under behandling med den godkjente vedlikeholdsdosen som spesifisert i legemiddelinstruksjonen (selv om legemidlet frivillig avsluttes etter å ha oppnådd klinisk fordel, betraktes det ikke som biologisk terapi-feil eller intoleranse for ulcerøs kolitt-behandling); ELLER Intoleranse: Tidligere historie med intoleranse til biologiske midler eller JAK-hemmere godkjent for ulcerøs kolitt, inkludert, men ikke begrenset til, infliksimab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, eller andre (inkludert, men ikke begrenset til, infusjonsrelaterte hendelser, demyelinisering, kongestiv hjertesvikt, eller enhver legemiddelrelatert bivirkning som fører til dosereduksjon eller avbrudd).

• Følgende legemidler er tillatt å bruke i studien under stabil dosering:

Oral 5-aminosalicylsyre (5-ASA)-behandling: Den foreskrevne doseringen har vært brukt stabilt i minst 2 uker før screeningskoloskopien; Oral glukokortikoidbehandling (prednisolon ≤ 20 mg/dag eller ekvivalent dose, eller forlenget-frigjøring budesonid tabletter 9 mg/dag): Den foreskrevne doseringen har vært brukt stabilt i minst 2 uker før screeningskoloskopien.

• Ha mulighet til å avslutte andre terapeutiske legemidler for UC (unntatt de ovennevnte tillatte samtidige legemidler) før forbehandling. For spesifikke legemidler, se "Seksjon 7.14 Forbudte samtidige behandlinger" i protokollen og de tilsvarende legemiddelutvaskingsperioderegler.
• Villig og i stand til å fullføre de planlagte studievurderingene, inkludert, men ikke begrenset til, endoskopiske undersøkelser.

Inklusjonskriterier for pasienter med Crohns sykdom (CD)

• Forsøkspersonen må være diagnostisert med Crohns sykdom minst 3 måneder før inkludering, og diagnosen må være bekreftet av kliniske, endoskopiske og histopatologiske kriterier. Hvis ingen patologisk rapport er tilgjengelig, kan forskeren få prøver gjennom ytterligere biopsier i screeningsperioden og sende dem til et lokalt patologisk laboratorium for diagnostisk bekreftelse.
• Forsøkspersonen må være en pasient med moderat til alvorlig aktiv Crohns sykdom, definert som en Crohns Disease Activity Index (CDAI)-score ≥ 220 poeng i screeningsperioden, og oppfylle et av følgende forhold:

Forhøyet C-reaktivt protein (CRP)-nivå i screeningsperioden (basert på øvre grense for referanseområdet til hvert studiemiddels laboratorium); ELLER Koloskopi innen 4 måneder før screening viser minst 3 ikke-anastomotiske sår (hver med diameter > 0,5 cm) eller minst 10 aftøse sår (som involverer et kontinuerlig tarmsegment ≥ 10 cm), i samsvar med egenskapene til Crohns sykdom; ELLER Computert Tomografi Enterografi (CTE), Magnetisk Resonans Enterografi (MRE), kontrastforsterket tynntarmsradiografi, eller kapselendoskopi innen 4 måneder før screening viser Crohns sykdom-relaterte sår (pasienter med kun aftøse sår, fikserte strenger, eller tynntarmsstrikturer med prestenotisk dilatasjon bør ikke inkluderes).

• Forsøkspersoner med familiehistorie for kolorektal kreft, personlig historie med høy risiko for kolorektal kreft, alder > 50 år, eller andre kjente høye risikofaktorer må fullføre den nyeste kolorektal kreft-overvåkningen (inkludert, men ikke begrenset til, koloskopi og endoskopisk biopsi, bildeforming, tumorbiomarkører, etc.).
• Forsøkspersonen har utilstrekkelig effekt, tap av effekt, eller dårlig toleranse til minst ett av følgende legemidler:

Glukokortikoider:

Glukokortikoid-refraktær sykdom: Refererer til forsøkspersoner som fortsatt har tegn og/eller symptomer på aktiv Crohns sykdom etter å ha mottatt oral prednisolon (eller ekvivalent legemiddel) i en daglig dose ≥ 30 mg eller budesonid i en daglig dose ≥ 9 mg i minst 4 uker; ELLER Glukokortikoid-avhengig sykdom: Refererer til (1) manglende evne til å redusere dosen til prednisolon ekvivalent dose < 10 mg/dag eller budesonid < 3 mg/dag innen 3 måneder etter å ha startet glukokortikoidbruk; eller (2) tilbakefall innen 3 måneder etter å ha fullført en glukokortikoidbehandlingskurs; ELLER Glukokortikoid-intoleranse: Refererer til bivirkninger som fører til legemiddelavbrudd når forsøkspersonen bruker glukokortikoider, inkludert, men ikke begrenset til, Cushings syndrom, osteopeni/osteoporose, hyperglykemi, nevropsykiatriske bivirkninger, etc.

Immunomodulatorer:

Vedvarende tegn og/eller symptomer på aktiv sykdom finnes fortsatt etter å ha brukt et av følgende legemidler i minst 3 måneder:

1. Oral azatioprin (AZA) i en daglig dose ≥ 1,5 mg/kg, eller 6-mercaptopurin (6-MP) i en daglig dose ≥ 0,75 mg/kg, eller metotreksat (MTX) på 25 mg per uke (intramuskulær injeksjon eller subkutan injeksjon); ELLER
2. Oral AZA eller 6-MP innenfor det terapeutiske området bestemt av tiopurin-metabolittdeteksjon; ELLER

3. Kombinert bruk av tiopurin og allopurinol, og innenfor det terapeutiske området bestemt av tiopurin-metabolittdeteksjon; ELLER Intoleranse til minst én immunomodulator: Bivirkninger som fører til legemiddelavbrudd når man bruker en hvilken som helst immunomodulator, inkludert, men ikke begrenset til, kvalme/oppkast, magesmerter, bukspyttkjertelbetennelse, unormal leverfunksjon, lymfopeni.

   • Forsøksperson med biologisk terapi-feil: Refererer til forsøkspersoner med utilstrekkelig effekt, tap av effekt, eller dårlig toleranse til minst to biologiske midler av forskjellige mekanismer som er godkjent for behandling av Crohns sykdom (som anti-TNF-antistoffer, anti-IL-antistoffer, eller anti-integrin-antistoffer). Forskere må kunne gi tilstrekkelige legemiddelhistoriske opptegnelser i induksjonsperioden og/eller vedlikeholdsperioden. Forsøkspersonen må oppfylle et av følgende kriterier:

Utilstrekkelig effekt: Refererer til vedvarende tegn og/eller symptomer på aktiv sykdom etter induksjonsbehandling med induksjonsdosen spesifisert i produktinstruksjonen; ELLER Tap av effekt: Refererer til tilbakefall av tegn og/eller symptomer på aktiv sykdom etter å ha oppnådd klinisk forbedring under behandling med den godkjente vedlikeholdsdosen; ELLER Dårlig toleranse: Refererer til bivirkninger som fører til dosereduksjon eller avbrudd når forsøkspersonen bruker innenlands eller godkjente biologiske midler (inkludert, men ikke begrenset til, infusjonsrelaterte hendelser, demyelinisering, kongestiv hjertesvikt, etc.).

• Forsøkspersoner har lov til å bruke følgende legemidler samtidig i en stabil dose under studien:

Oral 5-aminosalicylsyre (5-ASA)-behandling: Dosen har vært stabil i minst 2 uker før screeningskoloskopien; Oral glukokortikoidbehandling (prednisolon ≤ 20 mg/dag eller ekvivalent dose, eller budesonid ≤ 9 mg/dag): Dosen har vært stabil i minst 2 uker før screeningskoloskopien; Antibiotika spesifikt brukt for behandling av Crohns sykdom: Hvis brukt kontinuerlig, har dosen vært stabil i minst 2 uker før screeningskoloskopien; Probiotika: Som Saccharomyces boulardii, etc., med stabil dose i minst 2 uker før screeningskoloskopien; Antidiareika: Som loperamid, sammensatt difenoksylat med atropin, etc., brukt til å kontrollere kronisk diaré.

• Ha mulighet til å avslutte andre terapeutiske legemidler for CD (unntatt de ovennevnte tillatte samtidige legemidler) før forbehandling. For spesifikke legemidler, se "Seksjon 7.14 Forbudte samtidige behandlinger" i protokollen og de tilsvarende legemiddelutvaskingsperioderegler.
• Villig og i stand til å fullføre de planlagte studievurderingene, inkludert endoskopiske undersøkelser og daglige dagbokopptegnelser.

Eksklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av andre samtidige autoimmunsykdommer som kan forstyrre tilskrivningen av studie-sykdomsaktivitet betydelig eller utgjøre ytterligere sikkerhetsrisikoer. Men, hvis forsøkspersonens tilstand har vært klinisk stabil i ≥ 3 måneder og ikke forventes å forstyrre studievurderingene, kan inkludering tillates etter bekreftelse fra forskeren og sponsor medisinsk overvåker (eller deres utpekte).

Forsøkspersoner med følgende hjerte- og karsykdommer vil bli ekskludert:

Historie med hjertesvikt klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.

Historie med hjerteinfarkt, kardiovaskulær angioplasti eller stentplassering, ustabil angina, eller andre alvorlige hjerte- og karsykdommer innen 12 måneder før inkludering.

Historie med alvorlige sentralnervesystem (CNS)-sykdommer som kan påvirke forsøkspersonens evne til å følge studiens protokoll eller forstyrre nøyaktigheten av studievurderingene, som traumatisk hodeskade, bevissthetsforstyrrelse, epilepsi, cerebral iskemi, eller cerebral blødning.

Historie med ondartede svulster bortsett fra helbredet ikke-melanom hudkreft eller carcinoma in situ (f.eks., carcinoma in situ i livmorhalsen, blæren, eller brystet), med mindre forsøkspersonen har vært sykdomsfri i minst 3 år.

Primær immundefekt. Tilstedeværelse av ukontrollert infeksjon; enkle urinveisinfeksjoner og øvre luftveisinfeksjoner er tillatt som vurdert av forskeren og sponsor medisinsk overvåker (eller deres utpekte).

Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt C-virus, eller syfilis.

Aktiv eller latent hepatitt B-virusinfeksjon. Positive resultater for Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) DNA eller IgM-antistoffer ved screening.

Historie med tilbakevendende tuberkulose eller kjent tilstedeværelse av tilbakevendende tuberkulose. Forsøkspersoner med historie om tidligere chimært antigenreseptor T-celle (CAR-T)-terapi eller enhver annen genetisk modifisert immuncelleterapi vil bli ekskludert.

Administrering av levende-attenuerte vaksiner innen 4 uker før inkludering. Historie med allergi mot noen komponent i celleterapiproduktet. Historie med overfølsomhet mot tacrolimus, eller tidligere forekomst av ≥ grad 3 tacrolimus-relatert toksisitet (inkludert, men ikke begrenset til, nevrologisk, gastrointestinal, hepatisk, renal, eller hematologisk toksisitet), spesielt forsøkspersoner som krever innleggelse, vil bli ekskludert. Andre tilfeller kan vurderes som kvalifiserte etter bekreftelse fra forskeren og sponsor medisinsk overvåker (eller deres utpekte).

Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før screening. Gravide eller ammende forsøkspersoner, samt forsøkspersoner med barnepotensial som ikke kan bruke effektive prevensjonsmetoder.

Samtidige sykdommer som krever systemisk behandling med terapeutiske doser av glukokortikoider (unntatt glukokortikoidbehandling for binyrebarksvikt).

Positive resultater for Clostridioides difficile (C. difficile) toksin eller andre tarmpatogener påvist innen 30 dager før koloskopiscreening eller ved screening. For forsøkspersoner diagnostisert med cytomegalovirus-assosiert kolitt, må tilstrekkelig behandling fullføres og symptomer må være fullstendig løst i minst 3 måneder før screeningsendoskopien.

Pasienter med historie med lymfom, leukemi, eller enhver ondartet svulst innen de siste 10 år har ikke lov til å delta.

Følgende forhold ekskluderer ikke deltakelse:

Basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom i huden som har blitt tilstrekkelig behandlet uten bevis på metastaser innen 1 år; Carcinoma in situ i livmorhalsen som har blitt tilstrekkelig behandlet uten bevis på tilbakefall innen 3 år før baseline.

Pasienter med betydelige, ukontrollerte nevropsykiatriske sykdommer, pasienter vurdert av forskeren til å være i risiko for selvmord, eller pasienter med historie om alkoholavhengighet og/eller stoffmisbruk nå eller innen det siste året har ikke lov til å delta.

Tilstedeværelse av ustabile eller ukontrollerte sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, cerebrokardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale (unntatt ulcerøs kolitt), hepatiske, nyre-, endokrine, hematologiske, eller nevrologiske sykdommer, som kan påvirke pasientsikkerheten under studien eller forstyrre effektvurderingen.

Pasienter med kjent allergi mot noen komponent i undersøkelseslegemiddelet har ikke lov til å delta.

Eventuelle andre forhold ansett som upassende for deltakelse i studien av forskeren.