Neoadjuvant CAPEOX kontra umiddelbar kirurgi for lokalt avansert tykktarmskreft med forhøyet CEA: En enkelt-senter, åpen merking, randomisert kontrollert studie

Kreft i tykktarm og endetarm (CRC) er en av de vanligste kreftformene i verden og forblir en ledende årsak til kreftrelatert dødelighet. I Kina rangerer CRC-insidensen blant de øverste kreftformene, og CRC-relatert død utgjør en stor folkehelsebyrde. Omtrent 80 % av CRC-pasientene har ikke-metastatisk sykdom (stadium I-III), som representerer den primære populasjonen hvor forebygging av tilbakefall er avgjørende. Til tross for retningslinjeanbefalt kurativ kirurgi og perioperativ systemisk behandling, opplever minst 30 % av pasienter med resektabelt stadium II-III tykktarmskreft tilbakefall eller fjernmetastaser etter første behandling. Dette understreker et presserende behov for mer effektive behandlingsstrategier og bedre verktøy for risikotilpasset behandling.

Nåværende beslutninger om adjuvante kjemoterapi for stadium II (høy risiko) og stadium III tykktarmskreft er i stor grad avhengige av TNM-stadiering og klinisk-patologiske risikofaktorer, som ikke direkte måler gjenværende tumorbelastning. Følgelig kan noen pasienter bli overbehandlet med unødvendig toksisitet, mens andre med høy risiko for tilbakefall kan få utilstrekkelig behandling. Forhøyet basisnivå av carcinoembryonalt antigen (CEA >5 ng/mL) er en veletablert uønsket prognostisk faktor ved tykktarmskreft og identifiserer en undergruppe med høyere tilbakefallsrisiko. Nyere data tyder også på at pasienter med profisient mismatch-reparasjon (pMMR)/non-MSI-H-tumorer – spesielt de med forhøyet CEA – kan dra nytte av tidlig systemisk intervensjon før kirurgi. Derfor er det en klinisk meningsfull spørsmål i denne høye risikopopulasjonen å vurdere om neoadjuvant kjemoterapi forbedrer utfall sammenlignet med standard umiddelbar kirurgi.

Denne studien er designet som en senterbasert, åpen, randomisert kontrollert studie for direkte å sammenligne to perioperative behandlingsstrategier hos voksne i alderen 18-70 år med stadium II (høy risiko)-III, non-MSI-H tykktarmsadenokarsinom og basis CEA >5 ng/mL. Alle deltakere vil bli tilfeldig tildelt (1:1) til enten:

Arm A (Neoadjuvant CAPOX-vei): 4 sykluser med neoadjuvant CAPOX-kjemoterapi etterfulgt av kurativ kirurgi (R0 planlagt), med postoperativ behandling i henhold til standard retningslinjer; eller Arm B (Umiddelbar kirurgi-vei): umiddelbar kurativ kirurgi etterfulgt av standard adjuvant kjemoterapi og rutinemessig overvåking.

Studiens primære mål er å fastslå om den neoadjuvante tilnærmingen forbedrer 2-års sykdomsfri overlevelse (2y-DFS) sammenlignet med umiddelbar kirurgi. Viktigere, alle studiepålagte prosedyrer – inkludert tumorvevssekvensering, Immunoscore-vurdering, utvikling av personlig ctDNA-MRD-test, og seriell blodbasert MRD-overvåking – tilbys uten kostnad for deltakerne som en del av forskningsprotokollen.

Parallelt inkluderer studien et omfattende biomarkørprogram for å utforske mekanismer for behandlingsrespons og forbedre tilbakefallsprediksjon. Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA)-definert molekylær resteffekt (MRD) reflekterer mikroskopisk gjenværende tumorbelastning på molekylært nivå. Postoperativ ctDNA-positivitet har konsekvent blitt assosiert med høy tilbakefallsrisiko ved CRC, og seriell overvåking kan oppdage molekylært tilbakefall uker til måneder før radiologisk bevis. Immunoscore (IS), som kvantifiserer CD3+ og CD8+ T-celle tettheter i tumorkjernen og invasjon margin, gir et robust mål for anti-tumor immunitet og predikerer uavhengig utfall ved tykktarmskreft. Vi antar at integrering av disse komplementære biomarkørene kan forbedre risikostratifisering og avsløre biologisk innsikt i hvordan neoadjuvant behandling modulerer MRD-dynamikk og immun kontekst.

Studiemål Primært mål

• Å sammenligne 2-års sykdomsfri overlevelse (2y-DFS) mellom pasienter som mottar neoadjuvant CAPOX etterfulgt av kirurgi kontra de som gjennomgår umiddelbar kirurgi etterfulgt av standard adjuvant kjemoterapi.

Sekundære/utforskende mål Å evaluere den prognostiske verdien av postoperativ ctDNA-MRD-status (ved ~dag 7 og ~dag 30) og dens longitudinale endringer for å predikere 2y-DFS.

Å vurdere om kombinasjon av ctDNA-MRD med Immunoscore forbedrer tilbakefallsrisikostratifisering utover hver biomarkør alene.

Å estimere 2-års total overlevelse (2y-OS), lokal tilbakefallsrate, og fjernmetastaserate i hver behandlingsarm og på tvers av biomarkørdefinerte undergrupper.

Å karakterisere påvirkningen av neoadjuvant kjemoterapi på ctDNA-MRD-fjerning og immun mikro-miljø egenskaper sammenlignet med umiddelbar kirurgi.

Studiedesign Dette er en senterbasert, prospektiv, randomisert (1:1), åpen klinisk studie som rekrutterer omtrent 100 kvalifiserte deltakere. Randomisering sikrer balansert sammenligning av to klinisk relevante veier innenfor et kontrollert rammeverk, med behandlingseffekt (2y-DFS) som primær endepunkt. Mens biomarkøranalyser er hypotesegenererende og sekundære, er de prospektivt integrert for å støtte presisjonsonkologiske applikasjoner.

Studieprosedyrer og vurderinger Basislinje (før tildelt behandling)

Alle deltakere vil gjennomgå standardiserte basislinjevurderinger, inkludert:

Klinisk vurdering og kvalifikasjonsbekreftelse (ECOG 0-1); Koloskopi (som klinisk indikert); Blodprøve for basis ctDNA-analyse;

Samling av tumorvev (fra diagnostisk biopsi eller kirurgisk prøve) for:

• Hele-eksom eller målrettet NGS for å muliggjøre utvikling av en personlig ctDNA-MRD-test;
• Immunoscore-testing ved bruk av en validert institusjonell plattform. Alle biomarkørrelaterte analyser er finansiert av studien. Behandlingsfase Arm A: Neoadjuvant CAPOX × 4 sykluser → kurativ kirurgi (R0 planlagt). Arm B: Umiddelbar kurativ kirurgi → adjuvant kjemoterapi per NCCN/ESMO-retningslinjer.

Alle behandlinger følger institusjonelle standarder; bivirkninger håndteres per rutinemessig omsorg.

Postoperativ ctDNA-MRD-prøvetaking

Blod vil bli samlet ved nøkkeltidspunkter:

• Postoperativ dag 7
• Postoperativ dag 30 Disse prøvene muliggjør tidlig MRD-vurdering før adjuvante behandling starter (når aktuelt).

Oppfølgingsfase Deltakere vil gjennomgå standard postoperativ overvåking (bilde, laboratorier, kliniske besøk) hver 3. måned gjennom 2 år. Serielle blodprøver for ctDNA-MRD-testing vil bli samlet ved hvert besøk, synkronisert med rutinemessig omsorg. All bilde og studierelaterte biosprøveanalyser er dekket av studien.

Biomarkørstrategi ctDNA-MRD vil bli vurdert ved bruk av en pasientspesifikk NGS-informert panel, med resultater rapportert som positiv/negativ ved hvert tidspunkt.

Immunoscore vil bli kategorisert som Høy, Mellom eller Lav per validerte kriterier.

Kombinerte risikogrupper (f.eks., ctDNA-/Immunoscore-Høy = lavest risiko; ctDNA+/Immunoscore-Lav = høyest risiko) vil bli evaluert for assosiasjon med 2y-DFS og behandlingsrespons.

Mens biomarkørresultater kan informere kliniske diskusjoner, forblir behandlingsbeslutninger innenfor standard behandlingsskjønn med mindre fremtidige protokollendringer spesifiserer noe annet.

Utfall Primært utfall 2-års Sykdomsfri Overlevelse (2y-DFS): tid fra kirurgi til første tilbakefall (lokal/fjern), andre primær CRC, eller død fra enhver årsak.

Sekundære utfall 2-års Total Overlevelse (2y-OS) 2-års lokal tilbakefalls- og fjernmetastaserater ctDNA-MRD-deteksjonsrater, fjerning kinetikk, og prognostisk ytelse alene og kombinert med Immunoscore Sammenlignende analyse av MRD-dynamikk og immun profiler mellom behandlingsarmer Statistiske betraktninger Den primære analysen vil sammenligne 2y-DFS mellom armer ved bruk av Kaplan-Meier estimater og log-rank tester. Cox-regresjonsmodeller vil justere for nøkkel kovariater (f.eks., stadium, lymfevaskulær invasjon, behandlingsarm). Biomarkøranalyser vil være utforskende men forhåndsspesifisert, med modell ytelsesmål (C-indeks, netto reklassifiseringsforbedring) brukt for å vurdere tilleggsverdi av kombinert ctDNA/Immunoscore stratifisering.

Kvalifikasjonskriterier (Sammendrag) Nøkkel inklusjon: Alder 18-70; ECOG 0-1; histologisk bekreftet stadium II (høy risiko) eller III, non-MSI-H tykktarmsadenokarsinom; CEA >5 ng/mL; ingen metastaser; R0-reseksjon planlagt; evne til å tilby tumorvev og serielle blodprøver.

Nøkkel eksklusjon: MSI-H/dMMR; metastatisk/peritoneal sykdom; tidligere malignitet; større komorbiditet; graviditet; manglende evne til å gjennomgå kontrast bilde eller tilby biosprøver; MRD-panel tilpasningsfeil.

Deltakerstøtte Et dedikert forskningsteam vil koordinere oppfølgingsbesøk, prøveinnsamling, og kommunikasjon av biomarkørresultater. Alle studierelaterte diagnostiske – inkludert NGS, Immunoscore, og serielle ctDNA-MRD-tester – tilbys gratis, og rapporter vil deles med deltakere og behandlende klinikere for å støtte informert beslutningstaking sammen med standard omsorg.