Sikkerhetsstudie av en kjemokinreseptor (CXCR4) antagonist hos pasienter med multippelt myelom

Kjemokinet CXCL12 (også kalt SDF-1 - stromal-derived-factor-1) og dets reseptor, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), et molekyl utstyrt med potent kjemotaktisk aktivitet for hematopoietiske celler, spiller sammen en sentral rolle i menneskehandelen av hematopoietiske stamceller til benmargen 10,11. CXCL12/CXCR4-aksen er også kritisk involvert i retensjon av hematopoietiske celler i BM-mikromiljøet. Etter kjemoterapi og bestråling forsinker CXCL12/CXCR4-aksen gjenopprettingen av BM-progenitorcellene og utgangen av modne celler som nøytrofiler og monocytter til periferien. Følgelig resulterer forstyrrelse av CXCL12/CXCR4-interaksjonen i mobilisering av hematopoietiske celler inkludert stamceller og en raskere utvinning av den behandlede BM.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) er en svært selektiv og unik CXCR4-antagonist. Prekliniske studier viste at BKT140 binder CXCR4 med høy affinitet (1nM) 13. Biokine har demonstrert evnen til CXCR4-antagonisten, BKT140, til å mobilisere forskjellige WBC som nøytrofiler og monocytter samt stamceller og stamceller, fra BM. Evnen til BKT140 til å stimulere mobiliseringen av disse cellene er overlegen til AMD3100, en CXCR4-antagonist som er i klinisk utvikling for mobilisering av stamceller hos MM- og lymfompasienter, både kvalitativt og kvantitativt. BKT140 synergerer mye mer effektivt med G-CSF sammenlignet med AMD3100. Biokine har dessuten vist at BKT140, i synergisme med G-CSF (NEUPOGEN®), er mye mer effektiv når det gjelder å øke antallet nøytrofiler og aktiverte monocytter i blodet, med flere folder sammenlignet med G-CSF alene. BKT140 forkorter også den nøytropene perioden på grunn av en tidlig frigjøring av nøytrofiler og monocytter fra BM. Enda viktigere, BKT140, i synergisme med G-CSF, reduserer den anemiske perioden forårsaket av kjemoterapi, på grunn av en RBC-produksjon, som ikke oppstår når G-CSF gis som eneste behandling. Enda viktigere, BKT140, men ikke G-CSF eller AMD3100, er også i stand til å forkorte perioden med cytopeni ved å øke både utvinningen av alle hematopoietiske celler i BM og deres utgang til periferien, og derfor forkorte perioden med cytopeni etter kjemoterapi eller bestråling og BM-transplantasjon. Viktigere, Biokine har vist at ved interaksjon med CXCR4, BKT140, men ikke AMD3100, selektivt, spesifikt og raskt stimulerer human leukemi og myelomcelledød in vitro og in vivo. Videre synergerer BKT140 med andre kjemoterapeutiske midler som rapamycin for å indusere MM-celledød.