Étude d'innocuité d'un antagoniste des récepteurs de chimiokines (CXCR4) chez des patients atteints de myélome multiple

La chimiokine CXCL12 (également appelée SDF-1 - stromal-derived-factor-1) et son récepteur, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), une molécule dotée d'une puissante activité chimiotactique pour les cellules hématopoïétiques, jouent ensemble un rôle central dans le trafic des cellules souches hématopoïétiques à la moelle osseuse 10,11. L'axe CXCL12/CXCR4 est également impliqué de manière critique dans la rétention des cellules hématopoïétiques dans le microenvironnement BM. Après chimiothérapie et irradiation, l'axe CXCL12/CXCR4 retarde la récupération des cellules progénitrices de la BM et la sortie des cellules matures telles que les neutrophiles et les monocytes vers la périphérie. Par conséquent, la perturbation de l'interaction CXCL12/CXCR4 entraîne la mobilisation des cellules hématopoïétiques, y compris les cellules souches, et une récupération plus rapide du BM traité.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) est un antagoniste CXCR4 hautement sélectif et unique. Des études précliniques ont montré que BKT140 se lie à CXCR4 avec une haute affinité (1nM) 13. Biokine a démontré la capacité de l'antagoniste du CXCR4, BKT140, à mobiliser divers WBC tels que les neutrophiles et les monocytes ainsi que les cellules progénitrices et souches, à partir du BM. La capacité de BKT140 à stimuler la mobilisation de ces cellules est supérieure à celle d'AMD3100, un antagoniste du CXCR4 en développement clinique pour la mobilisation des cellules souches chez les patients atteints de MM et de lymphome, tant sur le plan qualitatif que quantitatif. BKT140 synergise beaucoup plus efficacement avec G-CSF par rapport à AMD3100. De plus, Biokine a montré que le BKT140, en synergie avec le G-CSF (NEUPOGEN®), est beaucoup plus efficace pour augmenter de plusieurs fois le nombre de neutrophiles et de monocytes activés dans le sang, par rapport au G-CSF seul. BKT140 raccourcit également la période neutropénique en raison d'une libération précoce de neutrophiles et de monocytes du BM. Plus important encore, le BKT140, en synergie avec le G-CSF, réduit la période d'anémie provoquée par la chimiothérapie, due à une production de GR, qui ne se produit pas lorsque le G-CSF est administré en traitement unique. Plus important encore, le BKT140, mais pas le G-CSF ou l'AMD3100, est également capable de raccourcir la période de cytopénie en stimulant à la fois la récupération de toutes les cellules hématopoïétiques du BM et leur sortie vers la périphérie, et donc de raccourcir la période de cytopénie après la chimiothérapie. ou irradiation et greffe de BM. Fait important, Biokine a montré que lors de l'interaction avec CXCR4, BKT140, mais pas AMD3100, stimule sélectivement, spécifiquement et rapidement la mort cellulaire de la leucémie humaine et du myélome in vitro et in vivo. De plus, BKT140 agit en synergie avec d'autres agents chimiothérapeutiques tels que la rapamycine pour induire la mort des cellules MM.