Sikkerhedsundersøgelse af en kemokinreceptor (CXCR4) antagonist hos patienter med multipelt myelom

Kemokinet CXCL12 (også kaldet SDF-1 - stromal-afledt-faktor-1) og dets receptor, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), et molekyle udstyret med potent kemotaktisk aktivitet for hæmatopoietiske celler, spiller sammen en central rolle i menneskehandelen af hæmatopoietiske stamceller til knoglemarven 10,11. CXCL12/CXCR4-aksen er også kritisk involveret i tilbageholdelsen af ​​hæmatopoietiske celler i BM-mikromiljøet. Efter kemoterapi og bestråling forsinker CXCL12/CXCR4-aksen gendannelsen af ​​BM-progenitorcellerne og udgangen af ​​modne celler såsom neutrofiler og monocytter til periferien. Som følge heraf resulterer afbrydelse af CXCL12/CXCR4-interaktionen i mobilisering af hæmatopoietiske celler inklusive stamceller og en hurtigere genopretning af det behandlede BM.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) er en meget selektiv og unik CXCR4-antagonist. Prækliniske undersøgelser viste, at BKT140 binder CXCR4 med høj affinitet (1nM) 13. Biokine har demonstreret evnen af ​​CXCR4-antagonisten, BKT140, til at mobilisere forskellige WBC såsom neutrofiler og monocytter samt progenitor- og stamceller fra BM. BKT140's evne til at stimulere mobiliseringen af ​​disse celler er overlegen i forhold til AMD3100, en CXCR4-antagonist, der er i klinisk udvikling til mobilisering af stamceller hos MM- og lymfompatienter, både kvalitativt og kvantitativt. BKT140 synergerer meget mere effektivt med G-CSF sammenlignet med AMD3100. Desuden har Biokine vist, at BKT140, i synergisme med G-CSF (NEUPOGEN®), er meget mere effektiv til at øge antallet af neutrofiler og aktiverede monocytter i blodet med flere folder sammenlignet med G-CSF alene. BKT140 forkorter også den neutropene periode på grund af en tidlig frigivelse af neutrofiler og monocytter fra BM. Endnu vigtigere er det, at BKT140, i synergisme med G-CSF, reducerer den anæmiske periode forårsaget af kemoterapi på grund af en RBC-produktion, som ikke opstår, når G-CSF gives som eneste behandling. Endnu vigtigere er det, at BKT140, men ikke G-CSF eller AMD3100, også er i stand til at forkorte perioden med cytopeni ved at booste både genopretningen af ​​alle hæmatopoietiske celler i BM og deres udgang til periferien og derfor forkorte perioden med cytopeni efter kemoterapi eller bestråling og BM-transplantation. Det er vigtigt, at Biokine har vist, at ved interaktion med CXCR4, BKT140, men ikke AMD3100, selektivt, specifikt og hurtigt stimulerer human leukæmi og myelomcelledød in vitro og in vivo. Desuden synergerer BKT140 med andre kemoterapeutiske midler såsom rapamycin for at inducere MM-celledød.