Studio sulla sicurezza di un antagonista del recettore delle chemochine (CXCR4) in pazienti affetti da mieloma multiplo

La chemochina CXCL12 (chiamata anche SDF-1 - stromal-derived-factor-1) e il suo recettore, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), una molecola dotata di potente attività chemiotattica per le cellule ematopoietiche, giocano insieme un ruolo fondamentale nel traffico di cellule staminali emopoietiche al midollo osseo 10,11. L'asse CXCL12/CXCR4 è anche criticamente coinvolto nella ritenzione delle cellule ematopoietiche all'interno del microambiente BM. Dopo la chemioterapia e l'irradiazione, l'asse CXCL12/CXCR4 ritarda il recupero delle cellule progenitrici della BM e l'uscita di cellule mature come neutrofili e monociti verso la periferia. Di conseguenza, l'interruzione dell'interazione CXCL12/CXCR4 determina la mobilizzazione delle cellule ematopoietiche, comprese le cellule staminali, e un recupero più rapido del midollo osseo trattato.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) è un antagonista CXCR4 altamente selettivo e unico. Studi preclinici hanno mostrato che BKT140 lega CXCR4 con alta affinità (1nM) 13. Biokine ha dimostrato la capacità dell'antagonista CXCR4, BKT140, di mobilizzare vari globuli bianchi come neutrofili e monociti, nonché cellule progenitrici e staminali, dal midollo osseo. La capacità di BKT140 di stimolare la mobilizzazione di queste cellule è superiore a quella di AMD3100, un antagonista di CXCR4 che è in fase di sviluppo clinico per la mobilizzazione delle cellule staminali nei pazienti affetti da MM e linfoma, sia qualitativamente che quantitativamente. BKT140 si sinergizza in modo molto più efficiente con G-CSF rispetto a AMD3100. Inoltre, Biokine ha dimostrato che BKT140, in sinergia con G-CSF (NEUPOGEN®), è molto più efficiente nell'aumentare il numero di neutrofili e monociti attivati ​​nel sangue, di diverse volte rispetto al solo G-CSF. BKT140 accorcia anche il periodo neutropenico a causa di un rilascio precoce di neutrofili e monociti dal midollo osseo. Ancora più importante, BKT140, in sinergia con G-CSF, riduce il periodo anemico causato dalla chemioterapia, a causa di una produzione di globuli rossi, che non si verifica quando G-CSF viene somministrato come unico trattamento. Ancora più importante, BKT140, ma non G-CSF o AMD3100, è anche in grado di abbreviare il periodo di citopenia aumentando sia il recupero di tutte le cellule ematopoietiche nel midollo osseo sia la loro uscita verso la periferia, e quindi accorciando il periodo di citopenia dopo la chemioterapia o irradiazione e trapianto di BM. È importante sottolineare che Biokine ha dimostrato che all'interazione con CXCR4, BKT140, ma non AMD3100, stimola selettivamente, specificamente e rapidamente la leucemia umana e la morte delle cellule di mieloma in vitro e in vivo. Inoltre, BKT140 sinergizza con altri agenti chemioterapici come la rapamicina per indurre la morte delle cellule MM.