Studie bezpečnosti antagonisty chemokinového receptoru (CXCR4) u pacientů s mnohočetným myelomem

Chemokin CXCL12 (také nazývaný SDF-1 - stromal-derived-factor-1) a jeho receptor, CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), molekula obdařená silnou chemotaktickou aktivitou pro hematopoetické buňky, společně hrají klíčovou roli v obchodování. hematopoetických kmenových buněk do kostní dřeně 10,11. Osa CXCL12/CXCR4 je také kriticky zapojena do zadržování krvetvorných buněk v mikroprostředí BM. Po chemoterapii a ozařování zpožďuje osa CXCL12/CXCR4 obnovu progenitorových buněk BM a odchod zralých buněk, jako jsou neutrofily a monocyty, do periferie. V důsledku toho narušení interakce CXCL12/CXCR4 vede k mobilizaci hematopoetických buněk včetně kmenových buněk ak rychlejší obnově léčené BM.

BKT140 (4F-benzoyl-TN14003) je vysoce selektivní a jedinečný antagonista CXCR4. Předklinické studie ukázaly, že BKT140 váže CXCR4 s vysokou afinitou (1 nM) 13. Biokine prokázal schopnost antagonisty CXCR4, BKT140, mobilizovat různé WBC, jako jsou neutrofily a monocyty, stejně jako progenitorové a kmenové buňky, z BM. Schopnost BKT140 stimulovat mobilizaci těchto buněk je lepší než schopnost AMD3100, antagonisty CXCR4, který je v klinickém vývoji pro mobilizaci kmenových buněk u pacientů s MM a lymfomem, a to jak kvalitativně, tak kvantitativně. BKT140 synergizuje mnohem efektivněji s G-CSF ve srovnání s AMD3100. Kromě toho Biokine ukázal, že BKT140 v synergismu s G-CSF (NEUPOGEN®) je mnohem účinnější při zvyšování počtu neutrofilů a aktivovaných monocytů v krvi, a to několikanásobně ve srovnání se samotným G-CSF. BKT140 také zkracuje neutropenické období díky časnému uvolnění neutrofilů a monocytů z BM. Ještě důležitější je, že BKT140 v synergismu s G-CSF snižuje anemické období způsobené chemoterapií v důsledku produkce červených krvinek, ke které nedochází, když je G-CSF podáván jako jediná léčba. Ještě důležitější je, že BKT140, ale ne G-CSF nebo AMD3100, je také schopen zkrátit období cytopenie tím, že urychlí obnovu všech krvetvorných buněk v BM a jejich odchod na periferii, a proto zkrátí období cytopenie po chemoterapii. nebo ozařování a transplantace BM. Důležité je, že Biokine ukázal, že po interakci s CXCR4, BKT140, ale ne AMD3100, selektivně, specificky a rychle stimuluje lidskou leukémii a smrt myelomových buněk in vitro a in vivo. Kromě toho BKT140 synergizuje s jinými chemoterapeutickými činidly, jako je rapamycin, aby vyvolal smrt MM buněk.