Исследование безопасности антагониста хемокинового рецептора (CXCR4) у пациентов с множественной миеломой

Хемокин CXCL12 (также называемый SDF-1 — стромальный фактор-1) и его рецептор CXCR4 ((CXC Chemokine Receptor 4), молекула, обладающая мощной хемотаксической активностью в отношении гемопоэтических клеток, вместе играют ключевую роль в транспортировке гемопоэтических стволовых клеток в костный мозг 10,11. Ось CXCL12/CXCR4 также критически участвует в удержании гемопоэтических клеток в микроокружении BM. После химиотерапии и облучения ось CXCL12/CXCR4 задерживает восстановление клеток-предшественников BM и выход зрелых клеток, таких как нейтрофилы и моноциты, на периферию. Следовательно, нарушение взаимодействия CXCL12/CXCR4 приводит к мобилизации гемопоэтических клеток, включая стволовые клетки, и более быстрому восстановлению обработанного костного мозга.

BKT140 (4F-бензоил-TN14003) является высокоселективным и уникальным антагонистом CXCR4. Доклинические исследования показали, что BKT140 связывает CXCR4 с высокой аффинностью (1 нМ) 13. Биокин продемонстрировал способность антагониста CXCR4, BKT140, мобилизовать различные лейкоциты, такие как нейтрофилы и моноциты, а также прогениторные и стволовые клетки, из костного мозга. Способность BKT140 стимулировать мобилизацию этих клеток превосходит способность AMD3100, антагониста CXCR4, который находится в стадии клинической разработки для мобилизации стволовых клеток у пациентов с ММ и лимфомой, как в качественном, так и в количественном отношении. BKT140 намного эффективнее взаимодействует с G-CSF по сравнению с AMD3100. Более того, Biokine показал, что BKT140 в синергизме с G-CSF (NEUPOGEN®) намного эффективнее увеличивает количество нейтрофилов и активированных моноцитов в крови в несколько раз по сравнению с одним G-CSF. BKT140 также укорачивает период нейтропении из-за раннего высвобождения нейтрофилов и моноцитов из костного мозга. Что еще более важно, BKT140 в синергизме с G-CSF уменьшает период анемии, вызванный химиотерапией, из-за образования эритроцитов, чего не происходит, когда G-CSF назначается в качестве единственного лечения. Что еще более важно, BKT140, но не G-CSF или AMD3100, также способен сокращать период цитопении, усиливая как восстановление всех гемопоэтических клеток в костном мозге, так и их выход на периферию, и, следовательно, сокращая период цитопении после химиотерапии. или облучение и трансплантация костного мозга. Важно отметить, что Biokine показал, что при взаимодействии с CXCR4 BKT140, но не AMD3100, избирательно, специфически и быстро стимулирует гибель клеток лейкемии и миеломы человека in vitro и in vivo. Кроме того, BKT140 взаимодействует с другими химиотерапевтическими агентами, такими как рапамицин, вызывая гибель клеток ММ.